肌阵挛的流行病学尚不明确，主要由于其存在广泛的临床表现和众多的致病因素。其唯一可循的流行病学研究见于1976-1990年间奥姆斯特德县的数据，调查显示，持续性病理性肌阵挛的终生患病率为每100000人中8.6例。

三种分类和诊断肌阵挛的方法：临床、病因学和解剖学。临床分类以其临床体征为基础，包括了病变部位、发作情况以及其和运动的联系。病因学将其分成四个亚类：生理性肌阵挛（physiological myoclonus）、特发性肌阵挛（essential myoclonus）、癫痫性肌阵挛（epileptic myoclonus）以及症状性肌阵挛（symptomatic myoclonus）。解剖学分类可指导最初的临床实践，肌阵挛可由皮质、皮质下区、脊髓或周围神经引发，但尚无流行病学研究可以指导其解剖分型。皮质性肌阵挛是最常见的类型，而脊髓和周围性比较少见。肌阵挛的解剖部位与临床和电生理特征联系密切，可以作为相关病因的鉴别诊断，从而指导治疗方法的选择。

明确病因是肌阵挛诊断的下一个挑战。 各种各样的获得性和遗传性疾病均可以表现为肌阵挛，对于部分可治性疾病而言，病因的识别显得尤为重要。例如许多常见药物会引起肌阵挛，在停药后症状就会消失。其他可治的病因包括感染、全身代谢紊乱、自身免疫性疾病和先天性代谢异常等。

如果为遗传性病因所致的肌阵挛，那么传统的Sanger测序法和新型分子诊断技术包括二代测序法（NGS）便可帮助明确病因。NGS实现了在一个单一检测中对特定的单基因突变分析到数百个基因的大规模并行测序过程。NGS的类型包括全基因组测序（WGS），全外显子组测序（WES）、针对所选基因的靶向基因测序（TRS）等。与Sanger测序法比较，对运动障碍的患者（遗传性痉挛性截瘫、小脑性共济失调、肌张力障碍）而言，NGS的诊断率增加四倍（从5%到20%）。与诱发肌阵挛的疾病相关的基因数量已大幅增长，并将在未来几年持续增加，而成本和各种NGS的技术所需时间却在迅速减少。因此，估计在肌阵挛的诊断方法上NGS将在很大程度上取代特定生化分析和传统的Sanger测序法。

现作者提出一个新的肌阵挛诊断方法流程。其基于一个对肌阵挛所有病因的系统回顾，包括首次有针对性地系统性运用NGS。此外，作者还提供了一个全面的已知肌阵挛相关基因的概述以及其主要临床特征，便于针对性的使用NGS。

肌阵挛的新型八步诊断法如图1所示。

（图1：新型八步肌阵挛诊断法；将诊断流程分成连续的八步[蓝色]以及电生理、影像和实验室检查[橙色]；*见表1。‡见表2。§见表3。| |见表4。¶见附表）

肌阵挛必须在临床特点和电生理特性的基础上区别于其他运动过多性运动障碍疾病（表1）。鉴别诊断包括震颤、舞蹈症、抽动障碍，肌张力障碍和功能性（心因性）抽搐。

表1  肌阵挛的鉴别诊断

注：jerk-locked back averaging（JLA）可译为“肌肉抽动有锁时关系的脑电图背景活动平均技术”或“抽搐逆向锁定的脑电平均技术”或“与肌阵挛发作有锁时关系的脑电平均技术”

表2  肌阵挛不同解剖亚型的特点

周围性肌阵挛局灶性分布在远端肢体，有时因周围神经损伤而表现为微多肌阵挛（minipolymyoclonus）。多肌描记法可见一短爆发时限（小于50ms），肌电图（EMG）也可以帮助检测和评估周围神经的损伤程度。

脊髓性肌阵挛可分为节段性和固有性。节段性即身体相邻部位的肌肉共同参与，如一个手臂的肌肉，或者颈部和手臂近端的肌肉；固有性为躯干和腹部肌肉的一种固定的上下运动的阵挛模式，尽管该类肌阵挛有时为器质性，但通常有精神心理性因素。

皮质下性肌阵挛的电生理特征为爆发时限大于100毫秒，同时出现皮质兴奋性的缺失。皮质下性肌阵挛主要亚型包括肌阵挛-肌张力障碍和脑干性肌阵挛。肌阵挛-肌张力障碍的确切机制尚不明确，其神经电生理特征与皮质性不同，表现为巨大的体表诱发电位缺失、无脑电图和肌电图相关性。通过对内侧苍白球进行深部脑刺激后肌阵挛改善表明其为皮质下起源。由于脑深部电刺激受到网络干扰，这一发现并美元直接意味着肌阵挛起源于基底神经节。小脑在肌阵挛-肌张力障碍中似乎也发挥重要的作用。

肌阵挛-肌张力障碍的肌阵挛为多灶性，主要累及上肢，姿势和运动可加重症状。脑干性肌阵挛的特点为异常活动从脑干开始，并向喙部和尾部蔓延，导致全面性肌阵挛，通常为刺激敏感。

皮质性是肌阵挛最常见的形式，为多灶性，主要累及面部和四肢远端（大的皮层控制区）。皮质性肌阵挛通常可由随意运动加重，有时也因意外刺激引起（称为反射性肌阵挛或惊吓性肌阵挛）。皮质性肌阵挛的临床表现为多微肌阵挛，尤其常见于帕金森综合征，如多系统萎缩或皮质基底节变性。

皮质性肌阵挛在肌电图上表现为短爆发时限（小于100毫秒），常能在体表诱发电位上找到一巨大电位。对于皮质性肌阵挛的电生理诊断并没有一个明确的标准，但通常认为P27峰的波幅＞5mV，N35峰具有合适的形状或波幅＞10mV。肌电图和脑电图逆向平均同步记录提示脑电图上的皮质放电早于肌电图上的肌肉抽搐放电。高频肌阵挛的相关分析显示皮质和肌肉活动具有一致性。在皮质反射性肌阵挛中常存在C反射，表明突触（长环）反射介导的感觉运动皮质比平时更强。这些电生理特征表面大脑皮质的兴奋性增强，但皮质性肌阵挛综合征的确切发病机制尚不清楚。虽然临床症状是由皮质功能障碍引起，但在许多确诊的皮质性肌阵挛患者中发现小脑的神经病理改变，提示小脑在其中可能发挥重要作用。

遗憾的是，出于一些原因，肌阵挛亚型在临床实践中难以区分，各种肌阵挛疾病的临床表现和电生理检查的敏感性和特异性无法获知。此外，一位患者身上可以同时出现多个解剖亚型。

不同类型的肌阵挛有不同的病因，因此需要不同的诊断方法。皮质性和皮质下性肌阵挛可为获得性或遗传性，故除常规MRI和实验室检查外还需行基因检测，而脊髓性和周围性肌阵挛通常为获得性。该诊断方法的下一步旨在将脊髓性和周围性肌阵挛同皮质性和皮质下性肌阵挛区分开来，明确各自的可能病因（参见图1第3步）。

急性或亚急性起病、进展迅速、表现为神经根病或多发性神经病，并有全身症状（发热，皮疹或关节受累）常提示病因为感染性或自身免疫性，可通过适当的实验室检查进行证实。

需要注意的是，绝大多数固有性肌阵挛目前被认为是功能性运动障碍。此外，脊髓性肌阵挛在极少情况下也可因药物或感染引起，因此对于这种类型肌阵挛患者也需要仔细排查。

皮质性和皮质下性肌阵挛有广泛的鉴别诊断。在一般情况下，急性或亚急性起病和/或病程进展迅速常提示为获得性病因，而进展缓慢的早发性疾病往往为遗传性。肌阵挛伴特定的临床表现常能为病因诊断提供重要线索。

下一步需要系统的寻找皮质性和皮质下性肌阵挛的病因。

5-羟色胺再摄取抑制剂和增强GABA能神经递质系统的抗癫痫药物常可引起药物性肌阵挛，其他如左旋多巴和三环类抗抑郁药等也可诱发。导致肌阵挛的毒物包括慢性酒精中毒、酒精戒断综合征、透析铝毒性、接触某些杀虫剂如溴甲烷等。识别这些获得性病因十分重要，在中断药物使用以及解毒后症状多可改善。

表3  可导致肌阵挛的药物和毒物

由潜在的感染或免疫介导引起的肌阵挛需要慎重诊断。如果存在全身感染症状，可通过血清和/或脑脊液（CSF）检查来进一步明确。免疫介导性疾病如抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）脑炎、僵人综合征（stiff­-person syndrome，SPS）、伴强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM）、斜视性眼阵挛-肌阵挛综合征（opsoclonus-myoclonus syndrome，OMS）可为急性或亚急性起病的肌阵挛表现。这些疾病的早期识别非常重要，及时治疗能有效的抑制自身免疫反应。

抗NMDAR脑炎常有精神症状、癫痫发作、运动障碍和脑病。脑电图常可见慢波和无序活动，或出现极端δ刷。脑脊液见细胞数中度增多，可有寡克隆区带，并能检测到NMDAR抗体。抗NMDA受体脑炎患者应仔细检查有无合并肿瘤，特别是卵巢畸胎瘤，可见于超过50%的成年女性。年轻患者（＜18岁）合并潜在肿瘤的可能性较小。

SPS和PERM常为亚急性起病（数周），表现为肢体和躯干强直、痛性肌肉痉挛、过度惊吓以及脑干相关症状。多数SPS和PERM的病因与谷氨酸脱羧酶、amphiphysin、甘氨酸受体α‑1亚单位抗体有关，PERM也可合并二肽基肽酶样蛋白6（dipeptidyl peptidase ­like protein 6）抗体阳性。

OMS表现为不自主、无节律、混乱的、多方向的快速眼球运动，伴累及中轴肌和四肢的脑干性肌阵挛。值得注意的是，OMS常为副肿瘤综合征的一种表现形式，成人常见于乳腺癌或小细胞肺癌，儿童多为神经母细胞瘤。

是一种罕见但可治愈的细菌性多系统感染性疾病，表现为全身性症状，如胃肠道不适、发热、体重下降、关节和中枢神经系统受累。痴呆、眼肌麻痹（核上性凝视麻痹和特征性眼咀嚼肌节律性收缩[oculomasticatory myorrhythmia]）和肌阵挛三联征高度提示惠普尔病，脑脊液或十二指肠活检PCR检测发现Tropheryma whipplei可确诊。

结构性病变可为缺氧、缺血或创伤后脑损伤、肿瘤、脱髓鞘疾病或海绵状脑病。灰质和/或白质或深部脑实质核团出现T2异常高信号提示感染、自身免疫性脑病或副肿瘤综合征。DWI有时比T2加权成像能更早发现病变。

如存在白质异常，应考虑脑白质营养不良。如亚力山大病（Alexander disease）是因胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）基因突变引起的常染色体显性遗传性脑白质营养不良。常见临床表现为腭肌阵挛。在典型的婴儿病例中，脑MRI可见广泛的白质T2高信号，以额部明显；脑室边缘T2低信号；T2高信号可累及基底节、丘脑和脑干；增强后可见病灶强化，以脑室周围区域和脑干明显。在少年型患者中，可见脑干和小脑病灶伴脑室花环状强化。在成人患者，MRI可观察到延髓和颈髓的进行性萎缩（所谓的“蝌蚪征”），伴上述区域T2高信号。

表4  获得性肌阵挛的推荐辅助检查

*实时振动诱导转化应用于鼻部嗅上皮组织刷取标本的方法对于诊断CJD非常有价值，但它在进入临床试验需要先被认可；缩写：BG，基底节；BS，脑干；Caspr2，接触蛋白相关蛋白-2；CJD，克雅病；CN，颅神经；CSF，脑脊液；DN，齿状核；DPPX，二肽基肽酶样蛋白-6；DWI，弥散加权成像；GAD，谷氨酸脱羧酶；GLyR，甘氨酸受体；GM，灰质；HTLV-1，人类T淋巴细胞病毒1；LGI1，富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1；LS，边缘系统；MTL，颞叶内侧面；NMDA，N-甲基-D-天冬氨酸；PV，脑室周围；PVS，血管周围空间；RT-QuIC，实时振动诱导转化；SC，皮层下；SN，黑质；WM，白质

除细胞核基因突变外，线粒体DNA（mtDNA）突变也可引起本病，如与肌阵挛相关的MERRF（肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维）综合征、 Leigh综合征和MELAS（线粒体脑肌病伴乳酸性酸中毒和卒中样发作）综合征。线粒体疾病的临床诊断线索包括多器官受累，眼肌麻痹，肌肉受累，神经病变、共济失调、耳聋、特异性脑MRI表现以及母系遗传。

当怀疑线粒体疾病时需要对其mtDNA进行针对性分析，因为在许多诊断实验室中，NGS只分析报告核基因的突变（包括线粒体DNA聚合酶基因），而不考虑mtDNA突变。

需要注意的是从外周血标本中得到的线粒体DNA测试结果具有假阴性，因此需要对不同类型的样本如从尿液中分离的细胞、皮肤和肌肉组织等进行检测。

迟发性神经退行性疾病常伴有肌阵挛，包括阿尔茨海默病、帕金森病（PD）、多系统萎缩（MSA）以及不常见的Lewy体痴呆、亨廷顿病和皮质基底节变性。在PD和MSA中，肌阵挛常表现为手指在肌肉活动时的不规则、小幅度和刺激敏感性肌阵挛（皮质性多发微肌阵挛）。神经退行性疾病也可伴有直立性肌阵挛，导致步态异常。诊断神经退行性疾病需在临床标准的基础上结合神经影像学和脑脊液生物标记物，甚至部分需DNA检测。

与肌阵挛有关的遗传病包括五种可治疗的先天性代谢缺陷病：Niemann-Pick病C型、Wilson病、葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）缺乏症、脑腱黄瘤病和酪氨酸羟化酶缺乏症。对这些疾病的识别十分重要，通过早期治疗可以预防、稳定甚至改善症状。

在理想条件下我们应该针对肌阵挛的潜在病因进行处理。治疗措施包括停止药物或毒物的使用、平衡内环境稳态、纠正器官功能衰竭以及治疗感染或自身免疫性疾病等。此外，还需强调早期诊治五种先天性代谢紊乱性疾病的重要性（表5）。同时，所有肌阵挛应对症治疗，方案的选择根据其解剖分类决定。左乙拉西坦和丙戊酸通常被认为是皮质性肌阵挛的首选，而氯硝西泮是皮质性、脊髓性和周围性肌阵挛的第一选择。

表5  五种可治的先天性代谢缺陷病的诊断与处理

附表  肌阵挛相关的基因与疾病

[参考文献]

Zutt R, van Egmond ME, Elting JW, van Laar PJ, Brouwer OF, Sival DA, Kremer HP, de Koning TJ, Tijssen MA.A novel diagnostic approach to patients with myoclonus.Nat Rev Neurol. 2015 Dec;11(12):687-97.