癫痫患者妊娠期癫痫发作的相关研究进展
在世界范围内，癫痫患者妊娠期合并癫痫的发病率为0.5%-1.0%，癫痫已成为癫痫患者育龄期的一种常见神经系统疾病。癫痫患者孕期癫痫发作可造成孕妇外伤、流产、早产、死产、胎盘早剥、焦虑抑郁等不良后果，重者危及患者生命。据有关文献报道，癫痫患者妊娠期癫痫发作的病死率为非妊娠期患者的10倍。癫痫患者妊娠合并癫痫发作这一复杂的生理病理情况及其治疗给临床医生带来了相应难题。为此，文中对癫痫患者在妊娠期癫痫发作的相关研究进展进行综述。
性激素对癫痫的影响 雌激素和孕激素是女性的主要生殖激素，均属于神经甾体激素，Vélez-Ruiz等指出，雌激素和孕激素均能作用于大脑调节神经元的兴奋性，从而影响癫痫发作。其中，雌激素被认为能够促进大脑神经元兴奋性具有促癫痫作用；孕激素被认为能够抑制大脑神经元兴奋性具有抗惊厥作用。妊娠期间雌激素和孕激素水平有显著变化，可直接影响癫痫的发作。除此之外，雌激素可增加某些抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)的清除率，降低AEDs血药浓度，可能诱发癫痫的发作。
妊娠期AEDs的血药浓度 癫痫患者怀孕后由于其生理上的变化， AEDs的药动学也会随之产生相应改变。吸收：妊娠期间患者可能存在胃内pH降低、胃排空速度减慢以及小肠蠕动减弱等问题，再加上早孕期呕吐的因素，可能导致妊娠期对AEDs的吸收减弱。分布：孕妇血容量逐渐增加，AEDs总血药浓度减少。运输AEDs的血清白蛋白浓度逐渐降低，同时因血清白蛋白和蛋白质结合力减弱及AEDs被内源性化合物替代等因素，高度蛋白结合的药物其总浓度和非结合浓度之间的比率可发生改变，如苯妥英、噻加宾、丙戊酸钠等；而非结合性药物浓度可能保持不变。代谢：肝脏代谢AEDs，总清除依赖肝脏清除。妊娠期间，肝酶中的I相酶(CYP)和II相酶(尿苷葡萄糖醛酸转移酶)可被诱导，从而降低妊娠期AEDs血药浓度以及未结合和总AEDs的血清浓度。清除：妊娠期肾脏血流及肾小球滤过率显著增加，对于通过肾脏排泄的AEDs，如加巴喷丁、左乙拉西坦、普瑞巴林等，其血药浓度可能会下降。因此，妊娠期间大多数AEDs的血药浓度可能降低，可影响妊娠期间对癫痫发作的控制。
有研究指出，癫痫患者怀孕后多数AEDs的体内总血药浓度降低，有可能增加孕期癫痫发作的风险，但大多数女性癫痫患者在怀孕期间是无癫痫发作的。AEDs 中，以拉莫三嗪的血药浓度降低最为显著，Battino等研究表明孕期暴露于拉莫三嗪的癫痫患者在怀孕前3个月时癫痫发作控制不佳，这可以解释服用拉莫三嗪的癫痫患者在妊娠期间需要增加药物剂量。妊娠期间进行规律的AEDs血药浓度监测对AEDs的药物剂量及类型选择以及癫痫发作的控制是很重要的，尤其对怀孕前已经处于服用最低有效剂量或者最低血药浓度的患者。2016版英国皇家妇产科医师学会(Royal College of Obstetricians and Gynecologists，RCOG)妊娠期癫痫指南指出，目前临床上对于AEDs的监测方法：一是对AEDs的血药浓度进行定期检测；二是基于对患者临床特征的监测对AEDs的剂量做出相应调整。目前尚无明确证据表明前者与后者比较，能降低癫痫发作的恶化风险。鉴于缺乏证据，目前并不推荐对患者进行规律的AEDs血药浓度检测。
妊娠期间癫痫的发作 尽管癫痫患者在妊娠期间有着特殊的生理变化，但并无足够的证据表明妊娠会诱发癫痫发作或者影响癫痫发作的频率。La Neve等研究发现妊娠期间的癫痫患者中，发作无变化为72%、改善为8%、发作加重为19%，结果显示癫痫患者妊娠并不影响癫痫发作的频率。
妊娠期癫痫恶化的可能因素 虽然有研究认为多数癫痫患者妊娠不会影响癫痫发作频率，但是某些影响因素却能导致妊娠期间的癫痫发作恶化：①妊娠前癫痫的发作：Thomas等对1297例癫痫患者在妊娠期的随访调查进行统计学分析后发现，在孕前每个月至少发作1次的癫痫患者，其妊娠期间癫痫发作的风险更大，这可以作为妊娠期间癫痫发作的重要独立预测因子；②妊娠期的生理改变：妊娠期间体内激素水平、血液成分、药物代谢等的相应改变，以及睡眠缺乏、过度换气等因素可降低癫痫发作的阈值，从而诱发癫发作；③妊娠期药物依从性：大多数女性癫痫患者怀孕后担心AEDs对胎儿的致畸作用，因而减弱了服药依从性，未正规服用AEDs，导致癫痫发作频繁。
癫痫对妊娠的影响 MacDonald等研究表明，妊娠期间癫痫患者的患病率和病死率较正常人群升高；分娩过程中发生不良后果的风险也将增加，包括先兆子痫、胎盘早剥、早产 、死产、流产、剖宫产、阴道流血、产后出血等。同时，有文献指出，癫痫孕产妇的围产期较正常孕产妇更容易出现焦虑、抑郁等不良情绪，而且在产生这种不良情绪后，大多不愿意服用抗焦虑药物，甚至对AEDs 的服药依从性也降低，可能导致孕期癫痫发作的频率增加，进一步威胁到母体及胎儿的健康。
AEDs对妊娠的影响 妊娠期间AEDs的使用(由于AEDs对胎儿的致畸作用)推荐AEDs单药治疗及最低有效剂量进行治疗，旨在用最低的药物剂量有效控制癫 发作。Viale等研究报道，与未服用AEDs的妊娠期孕妇比较，孕妇服用AEDs后发生某些产科合并症的概率更高，例如引产、胎儿生长受限、产后出血等，同时新生儿入住重症监护室的风险也更大；而剖腹产、自然流产、产前出血、早产或胎儿死亡等产科合并症的发生率则无显著差别。
AEDs对胎儿的影响 相关文献表明，宫内暴露AEDs会对胎儿造成潜在的风险，包括严重先天畸形、轻微先天畸形、早期认知功能障碍、智力低下、发育迟滞、低体重与低胎龄儿、早产、流产等。常见的AEDs造成的先天畸形：心脏畸形(如室间隔缺损)、口面部缺陷(如唇裂/腭裂)、泌尿系统缺陷(如尿道下裂)、神经管缺陷(如脊柱裂)及骨骼畸形[如桡侧列缺陷、指(趾)发育不全]等。另外，多数研究表明，联合用药治疗较单药治疗更容易导致胎儿畸形。部分AEDs(单药治疗)导致的严重先天畸形发生率及主要畸形见表1。
目前，普遍认为传统AEDs(如苯巴比妥、苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平等)致畸率较高，新型AEDs(如拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平等)致畸率则相对较低。美国食品药品监督管理局(FDA)根据动物实验和临床用药经验对胎儿致畸相关的影响，将药物分为A、B、C、D、X5级。A级指在设对照组的药物研究中，在妊娠首3个月未见到药物对胎儿产生危害的迹象(并且也没有在其后6个月具有危害性的证据)，该类药物对胎儿的影响甚微。C级指在动物实验的研究中证实对胎儿有不良反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在孕妇中无对照组或在孕妇和动物研究中无可以利用的资料。药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予。D级指对人类胎儿的危险有肯定的证据，但尽管有害，对孕妇需肯定其有利，方予应用(如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效)。FDA在孕期药物分类中将传统AEDs归属D类，而新型AEDs(除托吡酯外) 在孕期药物分类中将其归属C类。部分AEDs的FDA妊娠安全分级见表2。
AEDs的应用现状 Wen等研究指出，在癫痫患者的妊娠期癫痫发作，传统AEDs中使用率最高的是苯妥英钠，依次为丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥。新型AEDs中使用率最高的是拉莫三嗪，依次为左乙拉西坦，然后是托吡酯。
传统AEDs有较高的致畸风险，因此癫痫患者在妊娠期间尤其是丙戊酸钠的使用已逐渐减少；而新型AEDs因其较低致畸风险，在妊娠期间的使用率呈逐年上升趋势。有研究指出，拉莫三嗪和左乙拉西坦被视为妊娠期最为安全的AEDs。其中，拉莫三嗪对胎儿的致畸风险最低，成为妊娠期最为常用的AED。最新的研究指出，妊娠期间服用拉莫三嗪和左乙拉西坦造成胎儿总体畸形的风险最小，但对于特定畸形的风险尚无足够数据说明。
综上所述，女性癫痫患者在妊娠期间的一系列生理变化对临床医生在癫痫控制与治疗上带来挑战，如何有效控制癫痫发作与AEDs对母体及胎儿的不良影响之间寻找到平衡点，仍需要大量的临床实践和研究证实。
中国临床神经科学 2017年6月第25卷第3期
作者：程欢，唐兴华，刘振国（上海交通大学医学院附属新华医院神经内科）