在出现亚急性或急性脑病症状之前或同时发生的感染，提示免疫介导的过程可能影响到脑部。通常用于描述这些免疫因素的术语含义不同，包括：（1）自身免疫，是指获得性免疫过程，涉及自身反应性T或B淋巴细胞，或靶向中枢神经系统（CNS）的自身抗体；（2）自身抗体相关或介导，是指自身抗体的存在可能是CNS疾病的病因或促发因素；（3）免疫介导，为广泛非特异性术语，疑似涉及免疫系统，但确切的免疫发病机制不明；（4）固有免疫激活，是指与CNS功能紊乱相关的外周或中枢内在免疫系统激活，但缺乏相应明确的生物学标志物，与获得性自身免疫可能常同时存在。

Dale等将感染/免疫起源、具有局灶性神经功能缺陷的儿童获得性脑病分为以下亚组：（1）感染性脑炎，如单纯疱疹病毒和肠道病毒脑炎等，可伴有继发性炎症甚至自身免疫机制；（2）感染相关性脑病，如临床-影像综合征，包括急性坏死性脑病（ANE）、伴胼胝体压部可逆性病变的轻度脑炎/脑病（MERS）、热性感染相关性癫痫综合征（FIRES）、急性脑病伴双相癫痫发作和后期弥散性低信号（AESD）等，一般无炎性细胞浸润，最有可能为遗传易感性、CNS细胞因子风暴相关的细胞毒性损伤所致；（3）自身免疫性脑炎；（4）自身免疫性脱髓鞘或星形细胞病；（5）自身免疫性运动性疾病，如眼阵挛-肌阵挛-共济失调综合征、Sydenham舞蹈病等；（6）感染相关性复发缓解CNS综合征，如与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神病（PANDAS）、儿童急性神经精神综合征（PANS）等。

在获得性自身免疫性CNS疾病患儿中发现的致病性自身抗体，促进了儿童脑炎和其他获得性神经功能缺陷的诊断和治疗，拓宽了儿科神经病学的视野。但大量疑似免疫介导的CNS患儿并未监测到自身抗体，其诊断和治疗仍面临挑战。现就近年来自身抗体介导的和血清学阴性的儿童自身免疫性脑炎的研究进展阐述如下。

1.1 伴神经元表面抗原抗体的儿童自身免疫性脑炎

1.1.1 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎  抗NMDAR脑炎可能是最常见的已知抗体介导的自身免疫性脑炎，目前已被国内外广泛认识和报道。抗NMDAR脑炎典型的临床表现为精神错乱、烦躁、运动障碍、睡眠障碍、缄默不语、癫痫发作、自主神经功能紊乱和脑病等。有报道约40％的抗NMDAR脑炎患者为18岁以下。截至2016年，儿童和青少年抗NMDAR脑炎已报道400余例，最小年龄为8个月。女性稍多于男性。部分患儿有前驱感染病史，某些患儿起病前有直接病毒性脑炎的证据，如单纯疱疹病毒性脑炎等。相对于成人多见的精神症状，儿童抗NMDAR脑炎更可能表现为神经系统症状，如异常运动（过度运动、运动困难、舞蹈手足徐动症、震颤和肌张力障碍等）和/或癫痫发作。常见口面部运动障碍，如半侧重复性扮鬼脸、咀嚼或咬牙等动作。年幼患儿可有发育倒退、易发脾气和注意力不集中等。约40％的青春期前儿童和50％的青少年出现自主神经功能障碍，如体温高、心动过速、高血压、尿失禁、中枢性低通气和心律失常等。尽管起病年龄对临床表现有影响，大多数抗NMDAR患者最终发展为包含各种神经系统和精神症状的相似综合征。儿童患者罕见卵巢畸胎瘤，睾丸畸胎瘤未见报道。

NMDAR抗体检测在脑脊液（CSF）中较血中更灵敏和具有特异性，提示其鞘内有生成。不足一半的抗NMDAR脑炎患儿中，头颅磁共振成像（MRI）显示异常，表现为皮质和/或皮质下、基底核和幕下T2高信号，伴或不伴短暂性脑膜强化，但缺乏特异性。个别患儿出现以脱髓鞘为主要表现的改变，某些影像学特征与视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎和多发性硬化中所见相似。影像学异常的程度和部位似乎与临床经过并无可靠的对应关系。有报道尽管81％的抗NMDAR脑炎患者在2年的随访中预后良好，但该病是一种潜在的严重疾患，病死率为5％。

1.1.2 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体相关性脱髓鞘  Dale等将这类疾病也归于常见的儿童自身免疫性脑炎。近年来，MOG抗体介导的特发性炎性脱髓鞘疾病（idiopathic inflammatory demyelinating disease，IIDDs）报道增多。MOG抗原是一种仅表达于CNS髓鞘少突胶质细胞表面的抗原，MOG抗体介导的IIDDs可表现为水通道蛋白4（AQP4）抗体阴性视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、复发性视神经炎、双侧视神经炎和急性横贯性脊髓炎等。MOG抗体见于约50％的ADEM患儿，也常见于儿童非多发性硬化性视神经炎和脊髓炎（即NMOSD）。在儿童患者中，MOG抗体阳性主要临床表型为ADEM和复发性视神经炎，尤其与ADEM缓解后出现的复发性视神经炎相关。MOG-IgG阳性的患儿，在4-8岁主要表现为脑病，出现意识水平下降或精神行为异常；而在13-18岁更多见视神经炎，个别患儿表现为癫痫。MOG抗体检测在血中更敏感，但一般推荐同时检测CSF和血清标本。MOG-IgG滴度水平可随时间下降，与病情缓解相关，如MOG抗体持续存在或滴度升高提示脱髓鞘事件更易反复发作。尽管MOG抗体可与病程的复发相关，但患者常表现为显著的非多发性硬化表型，如复发性视神经炎、NMOSD或复发性ADEM。鞘内寡克隆带不常见，人类白细胞抗原（HLA）DRB1*1501无过表达现象，与多发性硬化不同。而且在疾病的急性阶段，患者可有系统性炎性反应的证据（如红细胞沉降率升高）。MOG抗体相关性疾病较AQP4抗体相关性NMOSD破坏性较小，但致残率依然存在，尤其是合并脊髓炎或严重的急性发作时，且部分视神经炎患者进展为视神经纤维萎缩。

1.1.3 抗γ氨基丁酸A型（GABA-A）受体脑炎  抗GABA-A受体脑炎是一种多灶性脑炎，其临床表现与抗NMDAR脑炎相似或表现为癫痫持续状态。有报道显示，在2-17岁起病的少数患儿血清和CSF中发现抗GABA-A受体的自身抗体。这些患者的临床表现包括癫痫发作或癫痫持续状态，认知/记忆改变和运动异常，头颅MRI显示多灶性、皮质和/或皮质下遍及CNS的T2/液体衰减反转恢复序列（FLAIR）高信号，脑电图（EEG）示广泛性慢化和/或癫痫样放电，对免疫调节的治疗反应尚未确定，但绝大多数报道病例恢复良好。

1.1.4 抗甘氨酸受体（glycine receptor，GlyR）脑炎  抗GlyR脑炎仅在少数儿童病例中检测到甘氨酸受体α1亚单位抗体，具有这种抗体的患者的典型临床表现为僵人综合征（stiff person syndrome）、进行性脑脊髓炎伴僵直和肌阵挛（progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus，PERM），也可为边缘系统脑炎或癫痫性脑病，还有报道1例抗GlyR抗体相关的ADEM患儿伴视神经炎。抗GlyR脑炎患者罕见肿瘤。在某些病例中抗GlyR自身抗体和谷氨酸脱羧酶抗体同时存在。

1.1.5 抗多巴胺-2受体（Dopamine-2receptor，D2R）脑炎  17例儿童（中位数年龄5.5岁）基底核脑炎（basal ganglia encephalitis）患者中，12例发现可能致病的抗D2R抗体，临床表现为昏睡、精神症状和异常运动（肌张力障碍、震颤麻痹、舞蹈症或共济失调）。半数D2R抗体阳性患者MRI显示T2/FLAIR基底核区高信号，EEG一般正常。由于D2R抗体在少数Tourette综合征和Sydenham舞蹈症患者中也有发现，而在其他基底核脑炎中没有文献报道，因此其意义和致病性尚有争议。

1.1.6 电压门控钾通道（voltage-gated potassium channel，VGKC）复合体脑炎  VGKC与辅助蛋白，如富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated 1，LGI1）和接触蛋白相关样蛋白2（contactin associated protein-like2，Caspr2）等紧密结合，大多数已报道的VGKC复合体自身抗体似乎是针对这些蛋白成分中某一个，而非钾通道本身。目前，在临床上已经不用放射免疫分析检测VGKC，而用基于细胞的分析检查LGI1和Caspr2。该复合体抗体引起的自身免疫性脑炎在儿童中还未得到明确界定，尽管一些病例报道提示其临床表现各种各样，多数为亚急性认知和记忆下降，药物难治性癫痫发作或癫痫持续状态，精神症状等，其他可有发育倒退、运动障碍和构音障碍等。

1.1.7 抗GABA-B受体脑炎  在少数青少年女性中有报道，表现为癫痫发作、精神症状和记忆改变，对免疫治疗有反应，预后良好。

1.1.8 抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）脑炎  Gleichman等报道2例儿童抗AMPAR脑炎，表现为癫痫发作/癫痫持续状态、行为改变和记忆丧失，但未说明肿瘤相关和预后。

1.1.9 Ophelia综合征  该临床综合征最初在一个15岁女性中描述，是一种非常罕见的自身免疫性脑炎类型，与潜在的霍奇金淋巴瘤有关，其临床特征为进行性记忆丧失、抑郁、幻觉和行为怪异。近来在Ophelia病例中，发现一种针对代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）的可能致病性自身抗体，该抗体富表达于海马。免疫治疗和潜在淋巴瘤的适当治疗可使其完全恢复。

1.2 伴神经细胞内抗原自身抗体的儿童自身免疫性脑炎

1.2.1 抗Hu脑炎  抗Hu抗体即抗神经元细胞核抗体1型（ANNA-1），在儿童最常见于神经母细胞瘤。然而，在无相关恶性肿瘤的边缘系统脑炎患者中也有报道，其典型表现为行为改变、记忆丧失和癫痫发作。抗Hu脑炎在儿童中罕见，肿瘤相关亦为例外。不同于神经元表面抗原相关性脑炎表现的抗体/补体介导的免疫反应，细胞内抗原相关性脑炎可能主要与T淋巴细胞介导的神经细胞毒性有关。抗Hu脑炎对免疫治疗反应不佳，大多数儿童和青少年常有难治性癫痫和认知损伤。

1.2.2 抗Ma2脑炎  Ma2，也称为Ta，是一种神经元细胞内的蛋白。儿童中仅有少数抗Ma2脑炎报道，临床表现为亚急性起病的局灶性发作、行为改变、语言紊乱和肌张力障碍，无肿瘤。影像学表现各种各样，但无特异性。临床预后差，多有难治性癫痫发作。

1.2.3 抗谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）相关性脑炎  抗GAD抗体可见于僵人综合征、小脑共济失调、自身免疫性癫痫和边缘系统脑炎等，而且常与其他致病性自身抗体，如抗GABA-B等共存，因此其潜在的致病性作用尚不明确。有报道发现，伴CSF中高滴度GAD抗体、年龄在2-17岁的患者，表现为局灶性发作，认知和记忆下降，进行性发育迟缓和精神症状。50％的病例CSF出现寡克隆带，其他CSF检查可正常。头颅MRI和EEG可显示起源于颞叶内侧结构的异常。免疫治疗的结果预后不同，数例患儿有持续性记忆损伤和癫痫发作。

Dale等认为儿童中比较常见的自身抗体相关性脑炎综合征，包括抗NMDAR脑炎、抗MOG抗体相关性脱髓鞘、抗GABA-A受体脑炎、抗GlyR脑炎、基底核脑炎和抗GAD脑炎等。另外，近年来发现一些双抗体阳性“重叠”综合征，如抗NMDAR脑炎伴脱髓鞘病变（抗NMDAR抗体和抗MOG或AQP4抗体双阳性），某些自身免疫性脑炎综合征为抗GAD抗体和GABA-A受体或GlyR抗体双阳性等。

虽然自身抗体生物标志物促进了自身免疫性脑炎的诊断，但大多数儿童疑似免疫介导的CNS疾病未检测到自身抗体，很多疑似自身免疫性脑炎患者的血清学检测为阴性。在首次血清学检查中，仅44％的疑似自身免疫性脑炎患者有自身抗体阳性，而且由于这些阳性自身抗体中部分是VGKC复合物抗体，因此该比例可能被过分扩大。

目前，抗NMDAR脑炎作为儿童自身免疫性脑炎中的常见类型，有些因为条件所限不能检测抗NMDAR或者检测结果不准确，出现假阴性等延误诊断治疗，有些因为检测结果出现假阳性或仅有血清检测抗体阳性等扩大疑似诊断导致激素、丙种球蛋白滥用。研究表明，急性或亚急性起病的运动障碍、精神错乱和躁动不安，提示儿童抗NMDAR脑炎的诊断。近期的专家共识认为，以上症状和其他抗NMDAR脑炎的临床特征构成“疑似抗NMDAR脑炎”的诊断标准，以便在等待自身抗体检测结果时即开始进行一线免疫治疗。大多数抗NMDAR脑炎患儿有多个症状。Titulaer等报道的577例抗NMDAR脑炎中，仅有1％的患者在起病1个月内为单一症状。因此，除非伴有其他症状，如癫痫发作等，抗NMDAR脑炎不可能发生于精神疾病患者。儿童自身免疫性脑炎的诊断，必须排除CNS感染、毒物/药物摄入、先天性代谢异常、原发性精神疾病、CNS血管炎或肿瘤性疾病等，以避免误诊和滥用免疫制剂。

Graus等首次提出“血清学阴性但疑似自身免疫性脑炎”的共识性定义，认为当满足以下所有4项标准时可以诊断：（1）工作记忆缺陷（短期失忆或健忘）、精神状态改变或精神症状，快速进展（短于3个月）。（2）排除定义明确的自身免疫性脑炎综合征（如典型的边缘系统脑炎、急性播散性脑脊髓炎、Bickerstaff脑干脑炎）。（3）血清和CSF中未检测到特征性自身抗体，但至少具备下列3项中的2项：①MRI异常提示自身免疫性脑炎的异常表现；②CSF细胞数增多，CSF特异性寡克隆带或脑脊液IgG指数升高，或二者均有；③脑组织活检显示炎症性浸润，且排除肿瘤等其他疾病。（4）排除其他可能的病因。然而，对于儿童而言，这些标准可能需要修订。许多疑似自身免疫性脑炎的患儿，头颅MRI阴性，常规CSF检查正常，并不符合目前的标准；而且，这些“血清学阴性的自身免疫性脑炎”综合征不仅见于既往正常的儿童，也见于自闭症谱系障碍或唐氏综合征患儿。推测许多这些患儿的发病免疫机制不是自身抗体相关性，而是通过细胞免疫或CNS固有免疫过程起作用，因此需要更详细的CSF分析和分子学技术用于检查这些患儿的免疫系统。

总之，人们对神经元自身抗体的认识改变了儿童神经病学的临床实践，赋予临床医师更多对于患有炎症性脑病的患儿使用免疫抑制剂治疗的证据。但目前大量疑似免疫性脑炎或脑病的患者，仍因为缺乏明确的诊断性生物标志物而保持着“血清学阴性”以及“尚无定论”的状态，同时缺乏随机对照临床试验来指导治疗。

中华实用儿科临床杂志  2017年12月第32卷第24期

作者：王纪文 刘丽（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心神经内科）