生物素-硫铵素反应性基底节病（Biotin-thiamine responsive basal ganglia disease， BTBGD）1998年由沙特阿拉伯的Ozand等首先报道，该病主要表现为肌张力障碍和对称性基底节区病变，急性期对生物素和硫胺素治疗反应良好。BTBGD的患病率未知，已报道的病例多见于沙特阿拉伯人的近亲婚育子女，目前全世界仅有100余例的报道。近年来该病在其他人群中也陆续有报道，近期我国也报道了首例BTBGD患者。国外有学者认为，临床医生对该疾病的认识不足，临床中该疾病可能存在误诊和漏诊的现象。因此，我们对目前已经报道的BTBGD病例进行系统的回顾分析总结，并首次提出了BTBGD“宣武医院2017”诊断标准，以期为临床实践提供参考。
生物素又称维生素H、辅酶R，属于水溶性B族维生素。生物素是所有生物体的必须维生素之一，动物细胞自身不能合成。人类生物素的来源除了经口摄入外，还可通过吸收大肠内细菌代谢产生的生物素。在哺乳类动物体内，生物素是丙酮酸羧化酶、丙酰辅酶A羧化酶、甲基丙二酸单酰辅酶A羧化酶和乙酰辅酶A羧化酶的辅酶，在糖异生、脂肪酸合成和氨基酸代谢的中间环节中起到了关键作用。另外，生物素还调控多个基因的表达，例如当体内生物素水平处于临界值下限时，它能够下调SLC19A3基因的表达，而高剂量的生物素可以上调SLC19A3基因的表达。然而，生物素发挥此作用的具体机制尚不清楚，可能与其激活鸟苷酸环化酶、促进NF-κB向细胞核内移位、通过生物素酰化修饰组蛋白等有关。
硫铵素也称为维生素B1，其活性形式硫铵素焦磷酸是体内许多能量代谢相关酶如：α-酮酸脱氢酶复合物（参与线粒体能量代谢）、转羟乙醛酶（参与戊糖磷酸化通路）、2-羟酰基辅酶A裂解酶（参与过氧化物酶体α-氧化）的辅酶。生物素和硫铵素协同在细胞能量代谢中发挥重要作用。
BTBGD是一种常染色体隐性遗传病，位于染色体2q36.3上的SLC19A3基因是其致病基因。SLC19A3基因属于SLC19基因家族的一员，SLC19基因家族包括SLC19A1、SLC19A2、SLC19A3，共同负责编码将水溶性维生素摄入细胞内的功能蛋白。SLC19A3基因负责编码硫铵素转运体2（thiamine transporter 2，THTR2），THTR2主要表达在人类的小肠、肝脏和脑。当细胞外硫铵素的浓度低于2mmol/L时，硫铵素需要通过激活THTR2进行跨细胞膜主动转运。而当细胞外硫铵素浓度高时，可通过被动扩散进入细胞内部。这也是本病补充外源性硫铵素治疗有效的原因之一。
SLC19A3基因的纯合突变可导致THTR2功能障碍，从而导致细胞内硫铵素缺乏，最终造成细胞能量代谢障碍。目前已知SLC19A3基因的突变基因型包括c.1264A.G （p.Thr422Ala），c.68G.T （p.G23V），c.74dupT， c.980-38dupA和c.980-14A.G，均可以导致BTBGD。但是，SLC19A3基因的基因型与表现型关联性差，即使同一家族中相同的基因型儿童，其表现型可以正常，也可以表现为严重的BTBGD，目前也发现少部分SLC19A3基因杂合突变的儿童也可出现BTBGD的临床表现。此外，SLC19A3基因的突变也与其他多种疾病相关，其中p.Lys44Glu和p.Glu320Gln的突变可导致Wernicke脑病， p.E320Q的突变可导致婴儿早期的癫痫痉挛发作。
BTBGD常在幼年起病，平均发病年龄5-7岁，目前报道最小发病年龄为1个月，最大发病年龄为20岁。男女均可患病。患者的智能通常不受影响，但少数病情严重者也可伴有轻度认知功能障碍。BTBGD通常由发热、轻度外伤或手术所诱发。该病的主要症状包括意识改变、癫痫发作、锥体外系损害和锥体束损害的症状等。
1. 意识改变：部分患者可伴有意识状态的改变，困倦嗜睡，随着病情的进展，患者可出现昏迷并最终死亡。
2. 癫痫发作：主要为单纯部分性发作或全面性发作，抗癫痫药物治疗效果良好，多数患者应用一种抗癫痫药物即可有效的控制发作。
3. 锥体外系症状：主要表现为共济失调、肌张力障碍和构音障碍，部分患者查体可见齿轮样肌张力增高。
4. 锥体束症状：中枢性面瘫、眼外肌麻痹、偏瘫等。随着病情的进展，患者可逐渐出现四肢瘫痪，查体可见腱反射亢进、踝阵挛、髌阵挛和Babinski征阳性等。
除了上述常见的临床表现外，有学者报道了部分患者儿童时期出现自闭症的临床表现，部分患者成年后出现抑郁症状，这些症状是BTBGD的临床表现之一还是BTBGD的共患病还需要进一步的研究。
影像学检查：目前已报道的所有BTBGD患者均有影像学上双侧基底节区对称性的T2加权像和FLAIR像高信号，尤以尾状核头和壳核为著。在急性期，幕上和幕下的皮质和脑干也可同时受累，但白质较少受累或不受累。急性期的病理改变常为血管源性水肿，如果给予及时的治疗，这些影像学改变可部分或完全消失。未经治疗或治疗不及时的慢性期患者，可出现受累部位的神经元坏死和胶质细胞增生，脑组织萎缩，脑室增大。目前仅有报道一例BTBGD患者累及了颈髓，该患者颈椎MRI显示颈髓C3-C7水平肿胀，T2加权像显示高信号。由于目前对BTBGD的脑外影像学表现报道极少，BTBGD的脑外影像学表现还需要进一步的研究。
实验室检查：由于BTBGD病因为细胞内硫铵素缺乏，因此患者血清生物素、硫铵素浓度正常。除部分患者急性期血清乳酸浓度增高和颅内压轻度增高外，目前报道病例未发现肝功能、肾功能、血脂、脑脊液等临床常规检查的异常。
BTBGD目前尚无统一的诊断标准，但是目前文献报道的多数BTBGD患者临床表现有较多的共性，宣武医院神经内科根据目前国际已报道的病例特点，结合目前对该疾病临床表现和发病机制认识，经过多次的讨论和修改，最终达成共识并提出BTBGD“宣武医院2017”诊断标准：①幼年亚急性起病；②癫痫发作；③肌张力障碍；④共济失调；⑤家族中有类似症状患者或患者为近亲婚生子女；⑥头MRI可见双侧尾状核头和壳核异常信号；⑦不能用其他疾病更好的解释；⑧基因学检查证实SLC19A3基因的纯合或杂合突变。
当患者符合①-⑤的任意两项，且符合⑥和⑦时应高度怀疑BTBGD，诊断为可能的BTBGD。当患者基因学检查符合⑧即可确诊BTBGD。
本病的鉴别诊断需从肌张力障碍和影像学异常两方面进行。Leigh综合征与BTBGD临床症状和影像学表现有诸多相似。Leigh综合征是一种常染色体隐性遗传性疾病，主要由于体内丙酮酸脱氢酶的缺乏，乳酸堆积，导致波动性的病程，最常累及基底节区和脑干。但Leigh综合征的患儿常伴有智力减退，血液、脑脊液氨基酸分析可见丙酮酸增高。通过线粒体呼吸链酶学分析和基因诊断可明确鉴别诊断。其他需要鉴别的疾病包括：扭转痉挛、多巴胺反应性肌张力障碍、青少年亨廷顿舞蹈病、肝豆状核变性、中毒（甲醇、CO、或氰化物等）、溶酶体病、Wernicke脑病等。
BTBGD的早期治疗至关重要，症状出现后早期应用大剂量生物素和硫铵素治疗，多数患者的临床症状能够在数天内部分或完全缓解。延迟治疗或不治疗可能遗留肌张力障碍、癫痫、肢体瘫痪或轻度认知障碍等神经系统损害症状，严重者可导致死亡。考虑到生物素和硫胺素均为水溶性维生素，治疗安全性较好，因此推荐所有诊断为可能的BTBGD患者应尽早开始治疗，不必等待基因检查结果。
理论上讲，BTBGD是细胞内硫铵素的缺乏，BTBGD患者应用生物素治疗有效的机制尚不清楚。有研究表明稍低浓度的生物素能够下调SLC19A3基因的表达，而高剂量的生物素可以上调SLC19A3基因的表达，从而减轻了SLC19A3基因突变带来的不良影响。临床中观察到部分患者单用生物素即可取得良好的治疗效果，也观察到部分患者单纯应用生物素治疗无效，而添加硫铵素治疗后症状缓解。这也提示了THTR2功能障碍是导致BTBGD的主要原因，而生物素和硫铵素可以起到协同治疗作用。
生物素和硫铵素的最佳治疗剂量目前仍不明确，常用的剂量包括急性期应用生物素（2-10mg/kg/d）和硫铵素（20mg/kg/d或300-900mg/d），由于生物素和硫铵素均为水溶性维生素，疾病急性期可酌情增加剂量使用。患者急性期治疗症状明显缓解后需要终身应用生物素和硫铵素小剂量替代治疗。
其他的治疗包括对肌张力障碍、癫痫等症状的对症支持和康复治疗。
BTBGD是近年来新认识的一种疾病，其主要病因为SLC19A3基因的突变，最终导致细胞能量代谢障碍，引起颅内病变和相应的神经系统功能障碍。但是由于BTBGD目前报道极少，多数临床医生对此疾病较为陌生，临床中对此类患者可能存在误诊或漏诊的情况。
临床工作中遇到肌张力障碍合并双侧基底节区病变时应该考虑BTBGD的可能，进一步检查明确诊断。鉴于BTBGD早期应用生物素和硫铵素联合治疗的良好的效果以及延迟治疗的灾难性后果，宣武医院神经内科经过讨论后达成共识，制定了BTBGD“宣武医院2017”诊断标准，以期为临床实践提供参考。但是，我们应该认识到，目前对BTBGD仍缺乏深入系统的研究，本文内容和提出的诊断标准只是对BTBGD的阶段性认识，今后会根据新的证据进行更新。
中华医学杂志 2018年9月第51卷第9期
作者：吴川杰 张海岳 宋海庆 王玉平（首都医科大学宣武医院神经内科） 吉训明（首都医科大学宣武医院神经外科）