脑桥是脑干梗死最易受累的部位，占全部脑干梗死的73.3％-81.8％。脑桥的缺血性病灶可以是较大的脑干梗死的一部分，也可以是单纯脑桥受累的孤立性脑桥梗死（isolated pontine infarction，IPI），后者占后循环脑卒中的15％。脑桥梗死患者急性期常发生病情进展，其发生率为10％-60％。由于IPI急性期病情进展与IPI患者住院时间及预后密切相关，其相关因素及机制成为研究热点。
进展性脑卒中既可以是临床事件，也可以是神经病理学事件，目前尚缺乏明确定义。依据大多数现有研究的方法，文中我们对IPI进展相关因素的阐述主要是基于临床事件的进展，包括以下两种情况：（1）神经功能缺损进展（neurological deterioration，ND），指入院后7d以内的美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分最大值较初始值增加≥2分。（2）进展性运动功能缺损（progressive motor deficits，PMD），指入院后7d以内NIHSS评分中运动项目增加≥1分。
Kumral等认为脑桥梗死的病因包括：椎基底动脉大动脉病、小动脉病、基底动脉分支病（basilar artery branch disease，BABD）、心源性栓塞、其他病因或不明原因，较TOAST分型增加了BABD，其为高血压或糖尿病患者的梗死灶累及脑桥表面，且不伴有大动脉≥50％狭窄及心源性栓塞的危险因素。BABD的概念最早由Fisher和Caplan提出，它既可以是基底动脉（basilar artery）主干的粥样硬化斑块堵塞了分支动脉开口所致，也可以是穿支动脉本身的粥样硬化斑块导致的闭塞。多项研究认为BABD是急性IPI最常见的病因，与IPI急性期病情进展相关。Yamamoto等根据病灶影像学特点将脑桥梗死患者分成BABD组（占59.5％）和脂质样变组，发现BABD组发生PMD的患者更多，且BABD是PMD发生的独立危险因素。Gokcal等对ND展开的研究亦显示，ND组中有65.2％的患者为BABD，且ND与BABD以及较差的功能预后相关。目前认为BABD引起神经功能缺损症状进行性加重的机制可能有：较大直径的穿支动脉开口处的动脉粥样硬化病变引起灌注减少、粥样硬化病变的血栓扩大以及邻近分支动脉受累。由于目前尚缺乏能够清晰显示穿支动脉病变情况的影像学检查，对上述机制的推测仍需要研究结果的证实。
1. 性别：Oh等发现PMD组女性的比例（55.1％）显著高于非PMD组（36.2％），且女性与PMD的发生相关。Yamamoto等也得出了类似的结论。推测其机制为雌激素对血管的多种效应可能有助于在缺血性事件期间挽救神经组织。此外，雌激素还具有抗炎、抗氧化和抗凋亡的作用。因此绝经后的雌激素降低，可能通过病灶周围的炎症、脑水肿以及侧支循环障碍等不利因素促进IPI的病情进展。然而，Huang等发现虽然ND组女性的比例（57.7％）明显高于非ND组（43.6％），但在多因素回归分析中女性与ND的发生不相关。赵吴等亦指出女性在PMD组与非PMD组间没有差异。因而，目前性别与急性IPI进展的相关性仍存在争议，可能系样本量和观察方法的差异导致，仍需进一步研究探索。
2. 高血压及血压波动：Oh等以正在服用降压药物或卒中发病后1周重复测量血压≥140/90mmHg（1mmHg=0.133kPa）定义高血压，发现PMD组高血压患者的比例（89.8％）显著高于非PMD组（74.5％），且高血压与PMD相关。慢性高血压可损害微血管功能并影响血流量，使梗死区域不能通过微血管系统建立良好的侧支循环，所以病情的进展可能是由于灌注的减少和（或）缺血区域快速建立侧支循环的能力下降。在Kunz等的研究中，有26例急性IPI患者病情发生进展，其中11例发生在急性降压期间（收缩压下降约20-30mmHg），且有5例患者症状的波动与血压的波动相关，分析可能与血压变化引起缺血半暗带血流灌注减少以及侧支循环障碍有关。陶丽红等则发现PMD组患者的基线舒张压水平显著高于非PMD组，但多因素分析显示基线舒张压水平增高不是PMD的独立危险因素。此外，关于血压水平与脑梗死进展的相关性，Toyoda等指出，入院后12-36h较高的收缩压与脑梗死3周以内的ND独立相关，而不是入院时或入院6h以内所测的高收缩压。然而，另有多项研究结果表明急性IPI的进展与血压没有相关性。造成以上差异性结果的原因可能是各研究的血压监测指标、血压测量时间及高血压的界定标准的不同，目前血压与IPI患者急性期进展的相关性并不明确。
3. 高血糖：Yamamoto等发现糖尿病与PMD的发生明显相关。林高平等将入院第2日空腹血糖>6mmol/L定义为空腹血糖增高，并发现它是脑桥梗死进展的危险因素。高血糖可损害血管内皮功能以及内皮依赖性血管舒张功能，对微循环产生不良影响，从而影响缺血区域的血流灌注，导致病情的进展。另外，Baird等发现脑梗死发病后24h以内的持续性高血糖可预测梗死体积的增大，与IPI急性期病情进展存在相关性。但也有研究指出糖尿病及入院空腹血糖与急性IPI的病情进展不相关。研究人群、样本量大小、监测及评价指标的不同可能是造成上述差异的原因，对高血糖与IPI进展的相关性的探索仍需标准化及大样本的研究。
（一）病灶的位置
1. 脑桥下段：脑桥在头颅MRI的纵轴上可分为三部分：上段：形状相对较圆、有小的圆型导水管；中段：具有方形的第四脑室、小脑中脚，三叉神经由沟内穿出；下段：与中段形状相似，有面神经及听神经自沟内穿出。在黄如月等的研究中，ND组病灶位于脑桥下段的比例显著高于非ND组，脑桥下段梗死为急性IPI病情进展的独立危险因素。Oh等亦得出了病灶位于脑桥下段与PMD相关的结论。以上研究结果的产生可能与锥体束在下段脑桥分布较为紧凑有关。此外，基底动脉的分支在脑桥各段的分布不均匀，中、上段较下段多且与基底动脉的夹角以45-90度居多，而下段的则以0-45度夹角居多，推测由于脑桥下段分支的数量偏少且夹角较小，可能更容易受到血流动力学的影响而出现病情的进展。与以上研究结果不同，赵昊等认为病灶在脑桥纵轴上的位置与急性IPI患者的PMD没有相关性，可能与病灶累及部位的划定标准和研究人群的不一致有关。
2. 累及脑桥基底表面：赵昊等的研究显示，PMD组病灶累及脑桥基底表面的患者显著多于非PMD组，且累及脑桥基底表面是急性IPI发生PMD的独立危险因素。陈柯楠等也认为脑桥基底表面受累可作为急性IPI进展的预测指标。Toyoda等发现脑桥基底表面受累的病灶多由分支动脉开口闭塞所致，相较脑桥深部的梗死，病灶偏大以及临床表现更为严重。陈红兵等亦指出累及脑桥基底表面的病灶多由2根或2根以上的穿支动脉口闭塞引起，而脑桥深部的梗死多是单一血管的病变，进一步支持了累及脑桥基底表面的病灶偏大、症状更为严重的观点。此外，累及脑桥基底表面病灶的反应性水肿可能使周围血管受压，影响侧支循环的建立。另外，血栓的蔓延可引起邻近分支动脉受累，造成缺血范围扩大，进而导致病情进展。
（二）受累层面数多
在轴位DWI上病灶累及层面数的多少可从一定程度上反映病灶的大小，部分研究对梗死灶累及的层面数与急性IPI进展的相关性进行了观察。田英等将研究对象分成了一层组和两层组，两层组发生ND的患者比例明显高于一层组，得出了脑桥受累层面数多与IPI病情进展相关的结论。但赵昊等的研究结果与之不同，他们统计了PMD组和非PMD组患者病灶累及的层面数（包括一层、两层、三层以及≥两层），两组间的比较并未发现差异。分析以上结果的差异可能是因为研究时未结合病灶在横断面上的大小，以至于对病灶体积的评估欠准确，从而对研究结果造成影响。
（三）聚集珠状的病灶
Ryu等对穿支动脉闭塞的研究显示腔隙性脑梗死的病灶形态可分为单一的椭圆状和聚集珠状，后者被认为可能是发出几条穿支动脉的主干动脉的血栓形成或栓塞导致，或者几条穿支动脉的同时闭塞引起（但这种可能性较小）。该研究结果显示聚集珠状的病灶与症状的早期进展独立相关，作者分析该结果可能与低灌注的范围大有关，此外，聚集珠状梗死灶中几个分散的缺血性核心较单一病灶的缺血性核心更易受病灶周围水肿、梗死灶扩大等不利因素的影响。该研究包括了前、后循环的穿支动脉梗死，其研究结论对于脑桥梗死的特异性需要进一步的研究进行证实。
脑白质病变，又称脑白质疏松等，用于描述影像学上大脑深部和脑室周围白质的斑点状或片状不规则病变。脑白质病变的发病机制尚不明确，可能涉及血管因素、血脑屏障破坏、免疫机制以及白质的良性结构改变等。其中，血管因素包括小动脉闭塞、淀粉样变性及深部的静脉回流障碍所致的慢性缺血缺氧。研究发现脑白质病变不仅是脑卒中发病的独立危险因素，而且可以加重和恶化脑卒中的症状。Nam等的研究结果显示ND组脑室周围和皮质下重度白质高信号的患者比例均明显高于非ND组，且重度白质高信号可能是急性IPI早期发生ND的预测因素。作者分析其机制可能为：与白质高信号有关的弥漫性全脑低灌注、白质高信号患者的慢性内皮功能障碍激活凝血级联反应以及严重白质高信号对神经网络的干扰，抑制卒中的恢复进程。目前此方面的研究尚少，且脑白质病变与高血压、糖尿病、性别等多种可能引起IPI进展的因素存在交互作用，其是否为独立危险因素尚需要更多消除了混杂因素的研究进行证实。
1. 基底动脉的斑块、狭窄：基底动脉系脑桥供血的主干血管，但在Klein等的研究中有约60％的IPI患者在磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）中未见基底动脉异常，而70％左右的患者在高分辨率MRI中发现有基底动脉斑块，且MRA中显示基底动脉不规则或狭窄的患者，在高分辨率MRI中均显示有明确的粥样硬化斑块。因此目前对于基底动脉粥样硬化与急性IPI进展相关性的研究主要围绕基底动脉狭窄和基底动脉斑块两个概念进行。Feng等关于IPI的研究发现血管重塑使基底动脉在动脉粥样硬化早期没有明显的管腔狭窄，使MRA无法识别这类基底动脉粥样硬化病变。另外，Zhu等通过三维高分辨率MRI的研究指出IPI与非狭窄性基底动脉斑块相关。赵昊等将MRA中基底动脉狭窄程度≥50％定义为基底动脉狭窄，发现PMD组基底动脉狭窄或闭塞的患者比例（62.5％）明显高于非PMD组（27.1％），且基底动脉狭窄或闭塞是IPI发生PMD的独立危险因素。此外，Lim等发现高分辨率MRI检查中基底动脉存在明显的粥样硬化斑块与PMD相关，而MRA中所示的不同程度的基底动脉狭窄与PMD无明显相关性，认为高分辨率MRI能更准确地显示基底动脉壁的情况。因此，对于基底动脉粥样硬化与IPI病情进展的相关性分析需要更多纳入高分辨率MRI等精准检查后的研究结果。
2. 粗管径的基底动脉：Aoki等测定基底动脉的最大直径和颈内动脉（internal carotid artery）的直径，计算基底动脉/颈内动脉直径的比值以消除血流速度对MRA信号强度的影响。单因素分析中，ND组的基底动脉/颈内动脉的比值明显高于非ND组，区别ND组与非ND组的基底动脉/颈内动脉的最佳界值为0.7，敏感度为69％，特异度为74％。多因素分析结果显示基底动脉/颈内动脉≥0.7与急性IPI患者病情进展明显相关。分析基底动脉管径较粗与病情进展相关可能是因为：第一，原始管径较粗的基底动脉可能有原始口径较大的分支动脉，大的分支动脉闭塞可能引起较大体积的梗死病灶，从而更容易出现病情的进展；第二，基底动脉管径较粗可能是动脉粥样硬化病变引起的血管扩张，出现ND的患者基底动脉可能有更多的粥样硬化斑块。但以上观点仍需要进一步证实。
3. 基底动脉相对于中线的位置：Nakase等的研究结果显示ND组基底动脉位于中线位置的患者显著多于非ND组，进一步分析发现基底动脉位于中线位置是ND的独立预测因子。但目前关于这一方面的研究不多，尚有待研究验证。
综上所述，目前关于IPI患者急性期病情进展的研究提出了多个可能的相关因素或预测因子，受关注最多的是BABD、病灶累及脑桥基底表面以及基底动脉粥样硬化病变。由于MRA识别基底动脉早期粥样硬化病变的敏感度欠佳，而高分辨率MRI尚未普及，因此基底动脉粥样硬化病变与IPI病情进展相关性的研究受到颅内血管检查方法的限制，目前的研究结论并不一致。另外，BABD在这些研究中通常被定义为梗死病灶累及脑桥基底表面，且不存在基底动脉≥50％的狭窄以及其他可能的病因，与病灶累及脑桥基底表面存在一定的交叉，使研究结果间可能存在交互作用。故而，为预测IPI患者急性期的病情进展需综合患者临床情况以及颅内血管检查结果，对于高危患者给予足够重视，积极治疗，密切监测病情变化。
中华神经科杂志 2018年9月第51卷第9期
作者：李垚 刘凡 王苏平 李深（大连医科大学附属大连市中心医院神经内科）