自首例阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）报道至今，人类在认知障碍领域的探索征程上已经行进了百年有余。尽管目前尚未获得根治该顽疾的有效方法，但科学技术的迅猛发展以及临床与基础研究成果的紧密结合业已大大提高了对此类疾病的认识，并且不断在临床实践中寻求新的诊断及治疗靶点。其中，Tau蛋白病（tauopathies）是近年来逐渐受到关注的一组与认知功能障碍密切相关的神经系统退行性疾病。
Tau蛋白病的初始研究源于AD。由于该病经典的病理组织学改变为Aβ淀粉样沉积（又称“老年斑”，senile plaque）和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT），因此多年来二者始终是基础研究的主攻目标。特别是对于Aβ淀粉样蛋白的研究，不仅获得了大量实验室研究数据，而且开展了以清除Aβ淀粉样斑块为治疗靶点的药物临床试验，但迄今尚未取得令人满意的治疗效果，因此与神经原纤维缠结密切相关的tau蛋白引起了广泛关注。
既往大量的研究成果已经证实，正常tau蛋白是一种微管相关蛋白（microtubule-associated protein，MAP），广泛存在于神经细胞内，而神经原纤维缠结则系过度磷酸化的异常tau蛋白在神经元胞质内的大量聚集，因此破坏了神经细胞内微管系统的正常结构及调控功能，进而导致了神经元的退行性变。
由于分子生物及免疫组织化学技术在临床和神经病理诊断及研究工作中的广泛应用，以及大量的临床病理资料积累，发现异常磷酸化tau蛋白不仅限于AD患者脑内，也见于多种有痴呆症状的神经系统退行性疾病的不同脑区，沉积在神经组织不同部位的神经元或胶质细胞内，形成含有异常tau蛋白的包涵体，见于：“进行性核上性麻痹”（progressive supranuclear palsy，PSP）的脑干色素细胞以及星形胶质细胞内包涵体；“皮质基底节变性”（corticobasal degeneration，CBD）脑内的“气球样细胞”（ballooned neuron）和“星形胶质细胞斑”（astrocytic plaques）；Pick病中的“Pick小体”（Pick body）以及“连锁于17号染色体伴帕金森病的额颞叶痴呆”（hereditary frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome17，FTDP-17）部分病例的神经原纤维缠结和胶质细胞包涵体中。
尽管上述疾病的临床症状、体征以及神经影像学改变大相径庭，但其共同特点为脑内均有异常tau蛋白的沉积，因此在蛋白质研究层面重新进行归属，形成了“Tau蛋白病”这一渐受瞩目的疾病群体。
值得提出的是，目前谈及Tau蛋白病时，多仅涉及AD、Pick病、PSP、CBD以及FTDP-17，实际上仍有多种神经系统退行性痴呆已划归于Tau蛋白病范畴，只是文献报道不多，故尚未引起重视。但随着脑脊液tau蛋白检测方法的临床应用，特别是tau蛋白PET-CT/MRI技术的快速发展和日渐成熟，由以往临床症状结合尸检发现的诊断模式必将向基于生物标志物的诊断模式转换，生前识别各种类型Tau蛋白病的良好愿景将指日可待，因此储备相关的神经病理及神经影像知识实属必要。
尚未被广泛认识的Tau蛋白病包括：“嗜银颗粒病”（argyrophilic grain disease，AGD）、“仅有神经原纤维缠结痴呆”（neurofibrillary tangle-only dementia，NFT-dementia）、“全脑胶质细胞tau蛋白病”（globular glial tauopathies，GGT）以及“进行性皮质下胶质细胞增生症”（progressive subcortical gliosis，PSG）等。从这些疾病的病理组织学描述性命名即可以看出，对这些疾病的认识过程是源于临床-病理（尸检）诊断模式。上述疾病共同的临床特点是进行性智能衰退，除发病年龄及家族遗传倾向有所差别外，与AD等神经退行性痴呆难以区别，但神经病理组织学检查却各具特点。
“嗜银颗粒病”的发病年龄较晚，表现为进行性痴呆及精神行为异常，而尸检脑内可见大量嗜银染色的颗粒状小体分布在皮层，故而得名。免疫组化已经证实这些嗜银颗粒主要含过度磷酸化tau蛋白成分，因此将其归属于Tau蛋白病。该病另一重要病理改变特点为颞叶内侧的环回萎缩显著，且大量嗜银颗粒沉积于此。
“仅有神经原纤维缠结痴呆”患者虽然晚年发病，但特征性的病理组织学改变为颞叶内侧及海马区大量神经元纤维聚集及tau蛋白沉积，而且少见含Aβ类淀粉蛋白的老年斑，以此可与常见的AD病例相鉴别。
全脑胶质细胞Tau蛋白病的脑内病理组织学改变十分有特色，即tau蛋白阳性球状胶质细胞包涵体（globular glial inclusions，GGI）广泛分布于大脑的灰质及白质，包涵体位于少突胶质细胞及星形胶质细胞内，因此白质退行性变严重。这种灰、白质均广泛受累的病理组织学特点，使其有别于其他Tau蛋白病。
另有“进行性皮质下胶质细胞增生症”也暂被归属于Tau蛋白病，该病最显著的病理改变为大脑灰、白质交界处大量纤维型星形胶质细胞增生，以至脑MRI检查可见该部位出现T2WI高信号。部分患者脑内可见tau蛋白阳性神经元及“簇状星形细胞斑”（tufted astrocyte），而且也有分子遗传学研究报道了tau基因突变。
汇总目前文献中报道的各类Tau蛋白病，其共同的病理组织学改变为神经组织内沉积有病理性tau蛋白，而其他病理性蛋白，如Aβ类淀粉样蛋白等均表达不充分。在神经退行性疾病PET影像技术快速发展的今日，研制tau蛋白相关的PET探针则有望成为在活体脑内显示病理性tau蛋白的沉积部位及密度的生物标志物。目前PET显像研究领域已取得长足的发展，特异性tau蛋白示踪剂研制获得了可喜成果，业已开始应用于临床，如能根据不同Tau蛋白病的病变分布和组织学特点，将病理改变与神经功能影像密切结合，综合临床及其他检测指标全面分析评估，则可大大提高各类Tau蛋白病的生前诊断水平，为进一步实现疾病的准确靶向治疗奠定基础。
明确诊断是为了有效治疗。由于tau蛋白在神经系统退行性疾病，特别是认知障碍疾病发生机制中的重要作用，当前将病理性tau蛋白作为治疗靶点的新型药物也在积极研发之中，为攻克这一严重危害人类生存质量的疾病带来曙光。希冀在不久的将来，在Tau蛋白病的疾病诊断和治疗研究领域出现突破性的进展，惠及广大认知障碍患者及其家庭。
中华内科杂志 2018年10月第57卷第10期
作者：王鲁宁 朱明伟 冯枫（解放军总医院南楼神经内科）