外周器官组织液中多余的蛋白质和部分代谢产物主要经淋巴循环进入血液循环得以清除，然而尚未在中枢神经系统（central nervous system，CNS）发现典型意义上的淋巴系统，高代谢和对代谢产物高度敏感的特点又决定了CNS必须具备高效的代谢物清除机制。

目前，普遍观点认为在CNS由脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）循环执行类淋巴系统的功能。CSF由脉络丛产生，流经脑室、脑池进入蛛网膜下腔，最终大部分由蛛网膜颗粒吸收进入血液循环。CSF和脑组织间液（interstitial fluid，ISF）之间的关系是近年来研究热点。其中，脑血管旁通路被认为是CSF和脑组织间液进行物质交换的重要途径之一，可能参与多种脑疾病的发生发展，如脑水肿、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、脑积水、外伤性脑损伤（traumatic brain injury）等。文中就脑血管旁通路与脑疾病的相关性研究进行综述。

脑血管旁通路的发现  在早期探究CSF循环的实验中，发现注入蛛网膜下腔的荧光示踪分子有规律地出现在脑血管周围。之后CSF中的荧光分子被间接追踪到随着时间推移依此出现在脑穿通动脉周围、脑实质，脑静脉周围。近来利用双光子成像技术，实现了活体内连续性观察，直接证实脑血管旁通路的存在：CSF通过脑动脉周围间隙进入脑实质，与脑组织间液进行物质交换，将代谢废物及多余的蛋白质经由脑静脉周围间隙清除。

脑血管旁通路的结构  脑血管周围间隙（perivascular spaces）是脑血管旁通路的结构基础，包括脑动脉周围间隙和脑静脉周围间隙。脑内穿通动脉周围有软脑膜覆盖，外层包裹由星形胶质细胞长突起形成的终足。存在3个可能通道：动脉壁平滑肌细胞间隙、血管壁与软膜间间隙（内层血管旁通路）、软膜与胶质细胞之间间隙（外层血管旁通路，即His间隙）。目前的观点将脑穿通动脉壁与脑实质间存在的空间统称为脑动脉周围间隙。动脉表面的软脑膜和脑实质表面的软膜在脑血管旁通路中相连续，外层胶质细胞终足则与动脉伴行至毛细血管网前与动脉壁联系形成一盲端，脑动脉周围间隙是脑血管旁通路的流入通道。而脑实质中静脉壁表面与胶质细胞终足之间形成的静脉周围间隙是脑血管旁通路的流出通道。

除了脑血管周围间隙作为液体流动的通道外，星形胶质细胞突触及终足上的水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）也是脑血管旁通路发挥正常生理功能所不可缺少的结构（图1）。

星形胶质细胞长突起末端膨大，形成终足包裹着脑穿通动脉，电子显微镜下见结构几乎是连续的（认为未被终足覆盖的地方是因为其厚度原因未被识别）。星形胶质细胞终足不仅作为脑血管旁通路的边界，也在功能上参与调节脑内液体平衡。终足上大量表达有AQP4，特别是在其朝向血管的胞膜面。有研究表明敲除AQP4基因模型鼠的脑内液体排泄明显受阻。AQP4除了提供水分子和其他溶质流动的通道外，也与星形胶质细胞迁移、神经兴奋性有关，以及参与病理状态下脑内信号通路的调节。

脑血管旁通路的动力源  目前对于脑血管旁通路内CSF流动的动力源存在争议。Iliff等给动物模型应用肾上腺素受体拮抗剂，发现脑动脉搏动减少60%，CSF与脑组织间液的交换效率也明显下降，认为脑动脉搏动是该通路的动力源。Schley等也同样认为动力源是血管壁搏动。相反，也有研究者完全否定了脑血管搏动作为动力源的观点。Hadaczek等在实验中观察到，在一定范围内，实验兔的心率越慢注入脑组织内的标记分子在脑实质分布广度越小；而刚处死的兔脑中标记分子只局限在微血管周围，从而提出是心脏收缩在为脑血管旁通路液体流提供动力。Kiviniemi等]则认为心脏搏动仅提供了部分动力，还存在其他影响因素，例如呼吸。

脑血管旁通路的功能  类似于外周器官的淋巴系统，CSF液体流在AQP4的作用下，由脑动脉周围间隙进入脑实质，进行一系列分子交换后，将脑间质内的多余水分和各种代谢产物（如β淀粉样蛋白），经脑静脉周围间隙排出。研究表明，在清除代谢废物的同时，脑血管旁通路亦起到运输基础物质分子（如载脂蛋白E）到脑实质各个部位的作用。另外，有文献指出脑血管旁通路中有血液来源的巨噬细胞存在，其密切感知颅内外的免疫改变后做出不同分化反应，提示脑血管旁通路可能与CNS免疫调节相关。综上所述，脑血管旁通路与脑内水平衡、代谢物平衡及可能的免疫平衡相关，提示其可能影响多种脑疾病的发生发展。

脑水肿  有多种病因可以导致脑实质内水分过多，出现脑组织肿胀，进一步发展为脑水肿。脑水肿分为细胞毒性、血管性和脑积水性，被认为与脑血管旁通路关系密切。脑水肿时脑血管旁通路出现了一系列结构/功能异常改变。在细胞毒性脑水肿早期，能量供应障碍致使脑动脉周围间隙CSF流入增加，同时脑静脉周围间隙的流出量减少。脑水肿时星形胶质细胞终足表现出严重肿胀，其内的钙离子信号异常增强，钙离子信号增强可以引起局部血流量增加，血管内静水压增高，这可能是加剧血管性脑水肿发展的因素之一。另外，有研究在脑积水急性期观察到CSF进入脑室周白质而引起脑积水性脑水肿，与组织液通过脑血管旁通路液体排泄障碍有关。蛛网膜下腔不成比例扩大的脑积水病例，其脑血管旁通路宽度分数变小。

AD 神经元内神经纤维缠结和神经元外淀粉样斑块沉积是公认的AD病理特点。淀粉样蛋白（amyloid-β protein，Aβ）在AD发生发展中起重要作用。研究表明脑血管旁通路在Aβ清除中起着重要作用，脑血管旁通路功能障碍促进AD的发生发展。

AD脑内产生过多的Aβ，在对神经元产生毒性作用的同时，Aβ沉积在脑血管周围间隙，也可破坏脑血管旁通路功能，造成Aβ清除受阻，进而加剧脑实质内Aβ集聚。近年的分子成像技术研究证实脑血管旁通路中的CSF液体流在AD模型小鼠中明显减少。另一方面，AD大多老年起病，随着年龄增长，脑血管旁通路的清除功能本身就在不断衰退。实验发现老年小鼠的脑血管旁通路功能较年轻小鼠明显下降，出现AQP4极性混乱、CSF-ISF物质交换效率减慢、外源性分子清除速度下降等。很可能AD患者脑血管旁通路功能受损的原因，有来自衰老和Aβ毒性的双重打击，并影响着AD的发生进展。

外伤性脑损伤后遗症  外伤性脑损伤后遗症包括细胞毒性脑水肿、认知功能障碍等，其发生发展也有脑血管旁通路的参与，主要表现为以AQP4结构功能异常为基础，脑血管旁通路的物质清除功能下降。实验观察到外伤性脑损伤大鼠模型中脑血管旁通路的AQP4表达明显减少。并且随着外伤性脑损伤病情进展，终足上的AQP4出现极性丧失，脑血管旁路功能受损，液体代谢平衡被打破，致使严重的细胞毒性脑水肿。有学者在AQP4极性异常的基础上，发现海马区的磷酸化tau蛋白增加，且伴神经元突触数量及形态异常，认为是外伤性脑损伤后AQP4依赖性脑血管旁通路清除功能减退，导致磷酸化tau蛋白排泄异常而造成神经元损伤，这可能为外伤性脑损伤患者更易并发认知功能障碍的原因之一。

越来越多证据表明，脑血管旁通路作为治疗多种脑疾病的潜在新靶点，通过改善其功能有很大机会能够对上述各种疾病进行干预。

增强脑血管旁通路功能的方法包括药物和行为学干预。利用肾上腺素受体拮抗剂可使大脑切换为类睡眠状态，提高脑血管旁通路的清除能力；基于脑血管搏动的动力假设，有研究指出使用血管活性药物如西洛他唑可以提高脑间质Aβ的清除。除外药物，行为学干预亦或能调节脑血管旁通路功能，例如睡眠习惯、运动等。动物模型在睡眠/麻醉状态下，脑间质的Aβ清除率较清醒状态下明显增高，并且受睡眠姿势影响，侧卧位/仰卧位时脑血管旁通路清除率明显高于俯卧位。而对其进行睡眠剥夺后则产生了与上述相反的现象。另外，也有研究者发现运动干预后的老年小鼠，与无运动干预组比较，其脑血管旁通路结构、功能都能得到改善，并且有记忆能力提高表现。

综上所述，作为维持脑内液体平衡和排除代谢产物的必要通道，脑血管旁通路与多种脑疾病密切相关。对脑血管旁通路进一步的研究，有利于深化对脑水肿、AD、外伤性脑损伤后遗症、脑积水等脑疾病发生发展机制的认识，对寻找上述脑疾病治疗或药物新靶点有着十分重要的意义。

中国临床神经科学  2017年12月第25卷第6期

作者：谢友娜 何柏萱 姚晓黎（中山大学附属第一医院神经科）