1868年，Jean Martin Charcot首次描述多发性硬化（MS），称之为"La sclerose en plaques"。Charcot观察到这一具有独特病理特征的疾病可伴随多种多样的神经系统症状，提出了MS的第一个诊断标准——“Charcot三联征”（眼球震颤，共济失调和构音障碍）。除了最初的观察性描述外，辅助检查（视觉诱发电位、脑脊液[CSF]特异性寡克隆带[OCB]、MRI等）的进步使得MS诊断标准逐渐完善。其中，MS患者早期的MRI研究为2001年最早的McDonald诊断标准的提出作了铺垫，随着MRI技术的发展、临床与MRI相关性研究的逐步增多，国际MS诊断小组分别于2005年、2010年、以及2017年更新诊断标准，使得MS的诊断能更早、更精确的实现。

根据McDonald诊断标准，复发缓解型MS被定义为有临床症状、存在一个或以上脱髓鞘病变的客观临床证据，影像学或实验室检查证据可帮助明确空间多发性（DIS）和/或时间多发性（DIT）。进展型MS需要额外的影像学和/或实验室检查证据，且病程进展至少一年（表1）。MS的诊断需要仔细排除其他容易混淆的疾病。McDonald诊断标准的每次修订主要围绕DIS和DIT展开，其在MRI上的定义演变见表2。

表1  多发性硬化的McDonald诊断标准

*脑脊液结果阳性指脑脊液中出现与血清中不一致的OCB和（或）IgG指数增加

表2  DIS和DIT的MRI诊断标准演变

注：DIS=空间多发性；DIT=时间多发性；Gd增强=钆增强；PV=脑室周围；JC=近皮质；BS= 脑干

MS诊断基本原则包括：（1）神经症状和体征源于炎症和脱髓鞘; （2）没有更好的诊断可以解释临床表现；（3）数据整理由完全熟悉MS的神经科医生完成。

MS的临床诊断需要同时满足DIS和DIT，然而识别超早期MS及有转化为临床确定MS的高风险患者更为重要，有助于早期治疗，延迟第二次发作的出现，并改善长期预后。

2.1 脑脊液检查

2010年McDonald诊断标准未重点强调脑脊液OCB（鞘内IgG合成的确切标志物，支持诊断）在MS诊断中的作用。脑脊液OCB阳性（伴血清阴性）目前可替代DIT作为临床孤立综合征（CIS）的诊断标准（已满足第二次临床发作或影像学发现，MRI上满足DIS标准）。既往研究表明，成人CIS中出现脑脊液OCB是第二次复发的独立预测因素。

一项西班牙的前瞻性研究对112名CIS患者的脑脊液OCB以及MRI结果进行了研究，分析了脑脊液OCB的敏感性、特异性、准确性以及阳性和阴性预测值。随访时间平均为31月（范围为12-62月），23％的患者在随访期间出现临床确诊的MS（clinically definite MS，CDMS）。在该CIS队列中，脑脊液OCB的阳性率很高（62.5％），其敏感性为81％，特异性为43％，准确性为52％，阳性预测值为30％，阴性预测值为87％。将脑脊液OCB阳性与满足Barkhof标准的MRI标准结合后可更好地预测CIS转化为CDMS的风险，敏感性62％，特异性77％，准确度为73％，阳性预测值为47％，阴性预测值为87％。另一项415名CIS患者的研究表明，脑脊液OCB阳性患者出现第二次发作的风险增加近一倍，风险比（HR）为1.7。一项针对1000多名CIS患者的前瞻性研究显示，脑脊液OCB的存在使得转变为CDMS的风险（HR 1.3）以及致残进展的风险（HR 2.0）增加。一项对406名CIS患者的回顾性研究表明，81％的患者具有符合DIS诊断的脑脊液OCB阳性结果和MRI病灶，随访25个月后进展为CDMS的风险比为2.1，与之相对比的脑脊液OCB阴性队列随访时间为47个月；在没有颅内病灶的患者中，脑脊液OCB阳性队列的CDMS转换率为60％，而OCB阴性队列的转换率仅为21％。一项针对1000多名CIS患者的大型回顾性、国际多中心研究显示，在4.3年的随访期内，脑脊液OCB阳性患者进展为CDMS的风险比为2.18，与具有2-9个T2高信号的颅内病灶患者相比风险比为1.97，与具有>9个T2高信号的颅内病灶患者相比风险比为2.74。

脑脊液检查结果也可有助于提示其他鉴别诊断，特别是在非典型CIS患者中，例如细胞数升高或脑脊液OCB阴性。因此在2017年修订标准中，专家组强烈建议进行腰椎穿刺评估，特别是在以下情况：（i）支持MS的临床表现和MRI证据不明确；（ii）存在非典型表现，包括进展型MS表现；（iii）MS 存在非典型临床、影像学及实验室检查结果；（iv）特定人群。

综上所述，对于典型的CIS表现，MRI上存在DIS证据，腰椎穿刺明确脑脊液OCB（伴血清阴性），2017年McDonald诊断标准不再要求提供DIT证据。脑脊液OCB的检测要求在经验丰富的实验室中进行，等电聚焦琼脂糖凝胶电泳发现≥2条脑脊液特异性区带和免疫印迹或免疫固定检测IgG。血清和脑脊液样本需同时送检。

2.2 MRI标准

MRI在MS的诊断地位越发重要。MRI可用于帮助明确DIS和/或DIT，对于非典型表现有助于提示其他鉴别诊断。MAGNIMS工作组于2016年提出了MS影像学检查的新标准（神经指南：2016多发性硬化MRI诊断标准：MAGNIMS专家共识）。

根据2010年McDonald标准，当满足4个部位（近皮质、脑室周围、幕下和脊髓）中≥2个部位出现T2病灶即可诊断为DIS。目前病理学研究发现，皮质和深部灰质受累在MS中较为广泛，皮质病变可为软脑膜下、皮质内或灰白质交界区和近皮质。皮质病变在影像学上的鉴别仍为目前主要的研究方向，传统的1.5或3T MRI尚不能良好区分。因常规MRI难以区分MS中皮质和近皮质病灶，MAGNIMS在更新的诊断标准中将两者合并为 “皮质/近皮质”。同时，专家组纳入可见的皮质病变作为MS诊断的依据之一。如使用更清楚显示皮质病灶的序列（如双反转序列）扫描，出现一个或多个皮质内病灶是进展为CDMS的独立预测因子。DIS考虑到皮质内病变时，MRI诊断标准的准确性得到改善（准确度为81％）。

在2010年McDonald诊断标准中，DIS不纳入不符合临床症状的病灶（尤其是脑干或脊髓综合征）。2010年的诊断标准明确了DIT的定义： 与基线MRI相比，随访期间出现一个或多个新的T2或钆增强病灶，或在任何时间内同时存在无症状的钆增强和非增强病变。因此典型CIS患者存在与临床症状相对应的病灶并不能诊断DIS，增强病灶也不支持DIT的诊断。此后更多的证据支持将症状性病灶纳入DIS、症状性增强病灶纳入DIT。最近法国一项针对146名符合McDonald诊断标准的CIS患者的回顾性研究探讨了将症状性可见的脱髓鞘病灶作为确诊信息对诊断时间的影响。根据这些诊断标准，99.7％的患者在经历一次临床发作并行MRI检查后可以明确MS诊断，诊断平均时间为0.03个月（+/-0.41个月）；而根据2010年McDonald诊断标准，需5.81个月（+/-15.24个月）。一项针对30例CIS患者的二次回顾性研究在平均随访7.3年后发现，2010年McDonald诊断标准中DIS标准敏感性为73％，当包括症状对应部位的任何病灶时，其敏感性增加至87％，特异性仍为73％。加拿大的一项针对109例CIS患者的回顾性研究表明，30％的患者在基线MRI时符合2010年McDonald标准诊断，当使用增强后症状性病灶符合DIT标准时，另有3位患者入组，比例增加到33％。这些结果表明在DIS标准中包含症状性病变可增加MS诊断的敏感性，且不降低特异性。但因支持DIS的症状与无症状的病灶证据不足，视神经仍不能作为DIS的病变部位。最近一项针对129名患有视神经炎的CIS患者的研究发现， 29例非视神经炎患者当使用有症状的视神经病灶的DIS标准时，敏感性从83％增加到95％，但MS诊断的特异性从68％降低到57％。一项纳入超过1000名CIS患者的研究指出，CIS视神经炎表现与其他中枢神经系统的脱髓鞘疾病相比更可能是单相病程。

2.3 原发进展型MS

除了如上所述的DIS的症状性病灶定义之外，用于诊断的原发进展型MS的定义与2010年McDonald标准相同。

在诊断MS时难以回避一个重要问题是误诊，这也是当前医疗实践中一直存在的问题，诊断专家组在2017年McDonald标准中予以强调。MS的非典型临床表现包括：双侧视神经炎、视力恢复不良的视神经炎、完全性凝视麻痹或波动性眼肌麻痹、顽固性恶心呕吐或呃逆、完全性横贯性脊髓炎、脑病、亚急性认知功能减退、孤立性疲劳、头痛或假性脑膜炎和全身症状。需进行相关检查排除其他诊断。

随着血清水通道蛋白-4（AQP4）抗体检查的广泛普及，现认为视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种星形胶质细胞病，与MS的致病机制不同，但临床表现有重叠。2015年国际NMO诊断小组发布最新诊断标准，提出在AQP4抗体阳性或者阴性/未知的情况下均可以诊断NMOSD（神经指南：视神经脊髓炎谱系疾病的国际共识诊断标准）。AQP4阴性者中约有20％合并髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体阳性。MOG阳性或血清阴性的NMOSD患者病情相对较轻。在非洲裔美国人、亚洲人、拉丁美洲和儿童中，在怀疑MS诊断时更应小心排除NMOSD的可能。

2016年MAGNIMS标准建议DIS的诊断中有一条是满足MRI中≥3个脑室周围病变，这与2001年和2005年McDonald标准中DIS标准使用的Barkhof的MRI标准相似。MAGNIMS制定该标准的原因是脑室周围的偶发病灶较为常见，高达30％的偏头痛患者可能合并这种情况，并不推荐用McDonald标准诊断典型CIS。当以一个或三个以上脑室周围病灶定义DIS时，其敏感性从88％降低到83％，特异性从37％增加到46％。既往研究表明，以≥3个脑室周围病灶和另一区域病灶定义的DIS可以更好地预测CDMS未来发作风险，但诊断小组仍认为目前证据不足，仍需未来更进一步研究。随着高磁场强度（≥3T）的MRI检查的盛行，单个脑室周围的MS病灶可与血管性病变、偏头痛或其他神经系统疾病引起的局灶性白质病变相鉴别。3T MRI的磁敏感加权成像（SWI）联合FLAIR序列对病灶中的小的中央静脉具有高度灵敏性，可通过“中央静脉征”找到一个脑室周围病灶，其为MS的特征性表现。此外，皮质下病灶也可用该方法鉴别。

视觉诱发电位（VEP）、光学相关断层扫描（OCT）目前仍为作为视神经炎的诊断工具，是需要进一步研究论证的热点。视神经炎通过OCT检查可发现视网膜神经纤维层（RNFL）厚度减少，75％的急性视神经炎患者在3-6个月内减少约10-40μm，远多于青光眼或黄斑水肿，可帮助与其他疾病疾病。观察到的神经节细胞层和内丛状层变薄可反映MS患者MRI上的灰质病理改变、认知障碍和肢体残疾。最近的MAGNIMS研究将VEP或MRI上的视神经病灶作为第五个解剖部位，灵敏度从88％提高到91％，但特异性从52％降低到41％。专家组认为，在将其纳入McDonald标准之前仍需进一步行相关的敏感性和特异性研究，以明确VEP或OCT在MS诊断中的作用。体感、运动和脑干诱发电位也被证明与CIS患者的临床进展相关，并且与新诊断的复发缓解型MS患者不良预后相关。但仍需后续研究明确其在MS诊断中的地位。

4.1 放射学孤立综合征

随头颅MRI检查的普及，偶然发现的T2高信号病灶并不少见。放射学孤立综合征（radiologically isolated syndrome，RIS）被定义为高度提示脱髓鞘，但无相关神经系统症状的MRI异常表现。尸检发现临床无症状的脱髓鞘斑块的存在率约为0.1％。RIS后期进展为CDMS的相关研究较多，一项针对30名的RIS患者的研究表明，59％的患者出现影像学进展，但只有10名患者进展为CIS或CDMS；基线MRI上存在对比增强病灶是其影像学进展的高危因素。一项针对71名RIS患者的回顾性研究发现，25名患者出现颈髓T2高信号，84％脊髓受累的RIS患者在随访期（中位时间1.6年）内发展为CIS或原发进展型MS。临床上RIS进展为颈髓脱髓鞘的敏感性、特异性和阳性预测价值分别为87.5％，91.5％和84％。部分RIS患者也证实存在认知功能障碍。一项研究对26名RIS患者用法国改编的神经心理学测试进行认知功能检查，并将结果与26名CDMS患者和26名健康对照受试者进行比较，研究发现，相比健康对照组， RIS和MS组在多个认知域的认知功能显著降低；MS和RIS组的认知功能相似，MS患者在记忆广度和执行功能检查中表现更差。RIS实际上可能不是完全无症状的表现。但专家组认为，除MRI上DIS/DIT和OCB阳性外，临床表现对于MS的诊断仍十分重要，但DIS和DIT的证据是用于回顾性地分析既往临床发作的指标。最新的MAGNIMS指南就RIS指出，对于既往无反复发作的神经系统症状、临床查体无明显体征的患者，若MRI病灶与MS一致并且无鉴别诊断的警示征象，则应视为“亚临床MS”，该术语并不意味着“临床前”MS，并不建议开始治疗，这些患者可能存在自行康复的过程。

2017修订版McDonald诊断标准为初次发作的脱髓鞘疾病尽早诊断MS提供了依据，有助于早期开始疾病修饰治疗，从而改善MS患者的长期预后。未来MS的诊断标准将可能进一步缩短早期诊断的时间，已有大量致力于该方面的研究正在开展，专家组将继续根据事实证据修订，确保McDonald诊断标准的准确性、敏感性和特异性。

[参考文献]

McNicholas N, Hutchinson M, McGuigan C, Chataway J.2017 McDonald diagnostic criteria: A review of the evidence.Mult Scler Relat Disord. 2018 Aug;24:48-54.