转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性神经病（transthyretin related familial amyloid polyneuropathies，TTR-FAP）是一种由于TTR基因突变，导致转甲状腺素蛋白型淀粉样物质在组织中异常沉积而致病的常染色体显性遗传病，主要表现为对称性由肢体远端向近端进展的神经功能障碍，可累及运动、感觉及自主神经，并可伴有其他脏器功能障碍，如淀粉样心肌和（或）肾脏病变。该病在各年龄段均可发病，国外报道20岁左右起病者常见，也有少数老年起病，通常起病后7-12年内死亡。本病在全球范围内分布，患病率不详，不同地区之间患病率差异大。葡萄牙、瑞典及日本为本病高发地区，其患病率在1/10000-1/1000，非高发地区如美国、法国等患病率小于1/10000，中国患病率目前尚无报道。我们分析了中国TTR-FAP患者的特点，介绍了国际上常用治疗方案及临床试验结果，并总结了治疗选择流程与随访流程，以期为中国TTR-FAP患者的治疗及后续管理提供参考。

一、中国TTR-FAP患者特点

目前国内尚无TTR-FAP的大规模流行病学调查数据，患病率不详。通过检索Pubmed数据库（所用关键词为“transthyretin”和“Chinese”）、万方数据库（关键词“淀粉”、“家族”），我们复习了自2001年至今报道的51例中国TTRFAP确诊家系（42个）和散发病例（9例），总结其临床特点如下：早发型患者较多（38/51），首发症状可为四肢对称性麻木和（或）乏力（17/38）、体位性低血压（6/38）、腹泻与便秘交替（6/38）和视物模糊（5/38），从发病到就诊的时间平均为5.6年；晚发型患者相对较少，首发症状多为下肢对称性麻木和（或）乏力（7/13），从发病到就诊的时间平均为7.3年，提示早发型患者病情进展速度较快。早发型和晚发型患者均可合并心、肾功能障碍，恶病质，视物模糊，脑神经、甲状腺功能损害等症状。而且，中国TTR-FAP患者中热点突变Val30Met（即V30M）的比例（5/51）远低于葡萄牙等该病的高发地区（90％以上），且5例（3个家系及2例散发）均为晚发型，其中1家系出现遗传早现现象。

二、TTR-FAP的发病机制及相应治疗方案（图1）

位于18q12.1的转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）基因突变导致了TTR-FAP。该基因约7kb，含有4个外显子，编码产物聚合形成TTR蛋白四聚体。TTR蛋白主要在肝脏合成，也有少量为脑室脉络膜细胞及视网膜色素上皮细胞产生，其功能是结合并转运血浆中的甲状腺素和维生素A（视黄醇）。目前HGMD（Human Gene Mutation Database）数据库已报道127个突变，97％以上为错义、无义突变。突变型TTR（mutant-TTR，MT-TTR）不稳定，容易裂解成单体，单体错误聚合形成可溶性低聚物进而形成不溶的淀粉样纤维。单体及低聚物具有细胞毒性作用，淀粉样纤维可对组织产生直接压迫而致病。

（一）减少MT-TTR生成的治疗方案

1. 肝移植：肝移植为最早开始使用的治疗方案，已在全球范围内广泛开展，目前仍是TTR-FAP的一线治疗方案。肝移植通过用正常肝脏替代产生MT-TTR的肝脏，减少MT-TTR的生成。根据FAP国际肝移植机构（Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry，FAPWTR）的统计信息：肝移植后，V30M患者10年生存率为73％，非V30M患者10年生存率为52％，预后相关因素包括：（1）修正的体重指数（mBMI）：为体重指数乘以血浆白蛋白浓度，反映患者实际营养状况，每增加100，病死率比预期病死率降低89.1％，mBMI＜600kg/m2是预后的危险因素，mBMI≥900kg/m2的非V30M患者10年生存率较高；（2）发病年龄：以50岁为界，分为早发型和晚发型，晚发型的病死率是早发型的2.6倍；（3）病程：肝移植前的病程每增加1年，移植后病死率增加10.9％，早发型患者的移植后病死率较晚发型患者增加得更明显，建议尽早行肝移植；（4）突变类型：非V30M突变患者的病死率是V30M患者的1.6倍；（5）性别：晚发型患者中，女性预后较好。基于法国FAP及其他罕见周围神经病参考中心（French Reference Center for FAP and Other Rare Peripheral Neuropathies，NNERF）随访的215例肝移植术后TTR-FAP患者的临床信息，Algalarrondo等提出了多神经功能缺损（PND）评分≥III、直立性低血压、纽约心功能分级＞I级、心电图QRS波群时限≥120ms、室间隔增厚这几项预后危险因素，并创建了肝移植后5年病死率在线计算网页（http：//www.nnerf.fr/attrtransplantscore），也可为肝移植的预后评估提供参考。肝移植后绝大多数患者的临床症状停止进展，约1/3患者的胃肠道、感觉、运动功能障碍好转，但心脏相关症状缓解不明显，部分患者甚至出现心脏功能障碍的加重，移植后心血管相关事件是最常见的死因。Liepnieks等和Obayashi等发现肝移植术后患者的心肌内淀粉样物质仍继续增加，且肝移植后的时间越长，淀粉样物质中野生型TTR（wildtype-TTR，WT-TTR）的构成比例越高，目前认为原有的MT-TTR淀粉样物质构成的核心可易化WT-TTR的沉积。肝移植后心肌淀粉样变性持续进展而导致的死亡是肝移植治疗TTR-FAP最突出的问题。

2. 反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）：ASOs代表药物为美国Ionis药物公司的IONIS-TTRRx（ISIS420915），该药物能够选择性地结合肝细胞中TTRmRNA的3′非翻译区，该药以磷酸盐缓冲液为溶剂，推荐用法为300mg皮下注射，第1周隔天1次，共3次，以后每周1次。Ackermann等在健康人群中进行的I期随机对照双盲试验证明IONIS-TTRRx可以浓度依赖性地减少血浆中的TTR含量，在上述推荐用法下的有效性最佳，观察期内未出现严重维生素A缺乏、甲状腺功能异常等其他不良反应。IONISTTRRx的III期随机安慰剂对照双盲试验自2013年开始，TTR-FAP患者治疗组使用300mg的IONIS-TTRRx，主要的疗效判定指标为修正的神经功能缺损量表评分（modified Neuropathy Impairment Score，mNIS＋7），该试验已结束，结果有待发表。

3. 小分子干扰RNA（siRNA）：代表药物为美国Alnylam药物公司的patisiran（ALN-TTR02），通过结合人类TTR mRNA的3′非翻译区发挥作用，剂型为纳米脂质微粒，推荐用法为0.3mg/kg静脉注射，每3周1次。Suhr等进行的II期国际多中心开放性临床试验证明patisiran在上述推荐用法下的安全性和有效性最佳。该药的III期随机双盲安慰剂对照试验APOLLO［A Phase 3 Multicenter，Multinational，Randomized，Double-blind，Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Patisiran（ALN-TTR02）inTransthyretin（TTR）-Mediated Polyneuropathy（Familial Amyloidotic Polyneuropathy-FAP）］自2013年开始，给TTR-FAP患者治疗组使用0.3mg/kg的patisiran，主要的疗效判定指标为mNIS＋7及Norfolk糖尿病周围神经病生活质量调查问卷（Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy，QOL-DN），该试验预计在2017年8月结束。

（二）稳定TTR四聚体的治疗方案

1. 二氟尼柳（diflunisal）：二氟尼柳是一种非甾体抗炎药，推荐用法每次250mg，每日2次口服。美国国立卫生研究院进行的一项国际多中心随机双盲安慰剂对照试验证明每次250mg、每日2次的二氟尼柳可以减慢TTR-FAP患者的神经功能障碍进展速度并保留其生活质量，两组间的不良反应差异无统计学意义，为二氟尼柳对各期各型TTR-FAP患者的治疗提供了依据。由于该药适用范围广，长期使用的费用较低，且在国内已上市，有望成为不能选择肝移植治疗的国内TTR-FAP患者的主要选择方案。

2. 氯苯咗酸（tafamidis）：推荐用法为每次20mg，每日1次口服。以早期V30M患者为研究对象的两项试验结果肯定了长期服用氯苯咗酸的安全性，并证明长期使用每次20mg、每日1次的氯苯咗酸可以保留早期V30M患者的生活质量、减慢下肢神经功能障碍的进展速度；一项以晚期V30M患者为研究对象的前瞻性非随机对照试验提示，与早期使用氯苯咗酸的患者相比，晚期V30M患者无明显获益；一项以非V30M为研究对象的II期临床试验表明，氯苯咗酸可以有效地稳定非V30M患者的血浆TTR四聚体，虽然患者的神经功能障碍仍持续进展，但其生活质量、营养状况及心功能均维持稳定。鉴于以上临床试验结果，欧洲药品管理机构于2011年批准了氯苯咗酸用于早期TTR-FAP患者的治疗。

（三）清除淀粉样物质的治疗方案

代表药物为多西环素、牛磺熊去氧胆酸。Obici等进行的一项以20例淀粉样变性患者（17例TTR-FAP、2例老年系统性淀粉样变性、1例多米诺肝移植接受者）为研究对象的II期开放性临床试验证实联用多西环素100mg，每日2次与牛磺熊去氧胆酸250mg，每日3次能够使患者的心脏症状不再进展，神经功能维持稳定，该试验历时1年，治疗期间未出现严重不良反应。这是目前以清除淀粉样物质为作用机制的药物中唯一一种经人体试验证明安全有效的，但投入临床使用前仍需III期临床试验结果的支持。

三、治疗选择流程

随着基因检测技术的广泛应用，越来越多的TTR-FAP患者得到了基因确诊。由于不同基因型患者对不同治疗方案的反应有所差异，根据基因型选择个体化治疗方案变得日益重要。在分析上述临床试验及国外TTR-FAP治疗相关共识的基础上，结合我国TTR-FAP患者的基因型和临床特点，总结TTR-FAP治疗选择流程如下：

无症状TTR突变携带者无需治疗，即使病理学检查证实存在TTR相关淀粉样物质沉积，也没有证据支持此时治疗能够获益，建议每年进行症状前筛查。

对于无移植禁忌证（如肿瘤，拟手术时年龄：男性＞50岁，女性＞70岁，mBMI＜800kg/m2，全身状况无法耐受手术）的早发型患者，若其处于不需工具辅助行走的病程早期，则治疗选择分为以下3种情况：（1）携带有V30M突变，肝移植为最佳选择方案。（2）携带有某些移植预后不佳的突变（如Ser50Arg、Ser77Phe、Ser77Tyr、Leu12Pro、Ala36Pro、Thr49Pro、Phe64Ser、Leu12Pro、Ala36Pro、Thr49Pro、Phe64Ser），不推荐肝移植，可首选氯苯咗酸、二氟尼柳，次选仍处于III期临床试验阶段的IONIS-TTRRx及patisiran。（3）若非上述突变，建议综合分析肝移植预后相关因素，及NNERF在线计算网页计算出的移植后5年死亡风险率。若分析后认为患者移植预后尚可，则可选择肝移植、联合器官移植或其他药物治疗方案。若分析后认为患者移植预后不佳，首选氯苯咗酸、二氟尼柳，次选IONIS-TTRRx及patisiran。若无移植禁忌证的早发型患者处于需要工具辅助行走的病程晚期，则不推荐使用氯苯咗酸，首选二氟尼柳，次选IONIS-TTRRx及patisiran。若其合并严重肾脏病变，推荐联合肝肾移植。若其合并严重心脏病变或者携带有某些已被证明与严重心肌病变相关的突变（如Leu111Met、Thr60Ala、Glu89Gln），则推荐联合肝脏-心脏移植。

对于晚发型或存在肝移植禁忌证的患者。若其处于病程早期，则首选氯苯咗酸、二氟尼柳，次选IONIS-TTRRx及patisiran；若其处于病程晚期则首选二氟尼柳，次选IONISTTRRx及patisiran。

治疗选择流程见图2。

四、随访流程

为了追踪疗效、早期发现不良反应、及时更改治疗方案和提高患者生活质量，对治疗的患者需定期进行随访，总结随访流程如下：开始治疗前对TTR-FAP患者进行一次多系统综合评估并记录，评估内容包括血尿便常规、肝肾功能、尿微量白蛋白、动态心电图、心脏彩超、眼科相关检查（如视力、眼压、泪液分泌实验、裂隙灯检查、三面镜和眼底镜检查）、mBMI、下肢神经损害评分、PND评分、自主神经功能评估（包括直立性低血压及性功能）、QOL-DN。第1次随访应在治疗后的3个月内进行，随访内容主要包括治疗方案的安全性、是否存在严重不良反应，复查血尿便常规、肝肾功能等指标。在治疗开始后早期患者每6个月进行1次综合评估，晚期患者每3个月进行1次。治疗有效且病情稳定的患者继续原治疗方案，并延长到每年评估1次。治疗后病情仍以原速度持续进展的患者，需改变治疗方案，必要时可试用正在临床试验阶段的治疗方案，随访流程见图3。

TTR-FAP是一种恶性进展的致死性遗传病。随着基因诊断和靶向药物的研究进展，基于精准诊断的靶向和综合治疗将成为TTR-FAP诊疗的必然趋势。中国TTR-FAP的患病率、临床病程和治疗效果等仍需进一步研究。通过分析患者的基因型、临床特点和健康状况制订个体化的综合治疗方案，并根据随访评估作出相应调整，将有助于提高患者的生存率和生活质量。

中华神经科杂志  2018年3月第51卷第3期

作者：杨紫晗 李小波 袁毅 黄顺祥 刘蕾 唐北沙 张如旭（中南大学湘雅三医院神经内科）