癫痫是脑部神经元异常、同步化放电引起反复发作的神经系统慢性疾病。由于不定期、反复的癫痫发作的影响，导致患者心理、认知功能、精神、情绪等问题。癫痫患者的流行病学显示其共患抑郁症的发生率为8％-48％，均值29％，中位数32％，远高于一般人群和其他慢性病患者。而共病抑郁症则可能加重癫痫的发作频率，降低患者的生活质量，影响预后。有抑郁症病史的癫痫患者发生耐药性或难治性癫痫的风险较无抑郁症病史者高2.2倍，前者手术治疗失败的概率也更高。因此，了解癫痫共病抑郁症的发病机制，早期识别和恰当治疗共病抑郁症对于改善癫痫患者的预后具有重要临床意义。
1. 神经活性递质的改变：脑内神经递质5-HT、NE和DA等单胺类神经递质的生成、释放、灭活以及其受体功能异常均可引起神经元高度同步化异常放电，而诱发癫痫。抑郁症的单胺能理论被认为是其主要原因，从而构成了癫痫共病抑郁症的神经递质共同机制之一。Pytka等提出，GABA受体拮抗剂能增加小鼠海马皮质以及中枢脑源性神经营养因子（BDNF）水平以及改善认知功能，并证实具有抗抑郁作用。亦有研究发现星形胶质细胞中溶酶体分泌的三磷酸腺苷也与抑郁症和癫痫相关。虽然抑郁症患者中的腺苷缺乏还没有被直接证实，但是越来越多的证据表明腺苷的增加具有较强的抗抑郁作用。
2. HPA轴调节异常：在癫痫患者的海马体中发现IL-1β信号过度激活，从而导致HPA轴的兴奋，类固醇激素也随之增加。而类固醇浓度的增加会降低5-HT受体的结合力，进而导致抑郁的发生。Wulsin等发现癫痫患者发作间期的基础皮质酮水平升高，每次发作后可进一步增加，提示癫痫患者HPA的调节可能发生了异常改变。
3. 炎症反应：癫痫的反复发作是一种慢性应激，从而激活免疫系统，其表现之一就是外周和中枢促炎介质的增高。同时，癫痫发作本身也是一个炎症产生过程，通过中枢炎症信号级联，激活神经元和胶质细胞，出现与外周一致的炎性反应。有研究认为慢性应激可通过减少5-HT转运体和降低5-HT1A受体的敏感性而导致抑郁。
4. 神经影像学改变：Negron-Oyarzo等提出了由于癫痫等慢性应激所导致的神经精神障碍可能与前额叶（PFC）的功能连接异常相关。精神障碍的患者，常显示出相关PFC功能的改变，如认知、工作记忆力、恐惧等。颞叶癫痫患者其抑郁症状的产生可能与白质（WM）的完整性有一定相关性，特别是前颞叶边缘（FTL）复合体中的胼胝体膝部与抑郁严重性相关。Kavanaugh等指出，WMI与成人TLE患者的抑郁症状存在密切相关，在儿童癫痫患者中可能更为显著。这些相似的影像学改变可能是癫痫共病抑郁症的可能共同机制而产生的改变及相互影响。
癫痫共病抑郁症的诊断应由具有专业资格的神经内科和精神专科医师按照相关诊断标准进行。现有的诊断标准有《国际疾病分类》第10版（ICD-10）和《精神障碍疾病的诊断和统计手册》第四版（DSM-IV），这两个标准均将其定义为一种持续的抑郁心境，其主要症状包括乐趣、情绪低落和缺乏兴趣，抑郁状态的诊断至少应具备不少于1条以上症状。
1. 目前国际上最常用的有关癫痫共病抑郁症的筛查工具，是由Gilliam等开发出一个包含6个项目的抑郁筛查量表，即癫痫抑郁量表（NDDI-E）。根据其英文版的系统评价分析得出，在最常见的切点>15，其均值敏感性为80.5％，特异性为86.2％。通过测试中文版NDDI-E（C-NDDI-E）结果显示当临界值>12时，C-NDDI-E的敏感度为92.6％，特异性为80.4％，阳性预测值（PPV）为63.3％，阴性预测值（NPV）为96.7％。表明其可作为中国癫痫患者（patient with epilepsy，PWE）筛查共病抑郁症的有效工具。同时，该量表为自评量表且不受AEDs不良反应的影响，易于患者理解，花费时间不超过3 min，能有效地进行常规筛查，具有临床实用辅助诊断价值。
2. 贝克抑郁量表第2版（BDI-II），其主要是基于DSM-IV中的四项与之相似的他评量表，包括21项抑郁症的相关项目。Beck等建议其截止评分的范围：0-13（无或最轻），14-19（轻度），20-28（中度）和29-63（重度）。Wiglusz等的研究表明其最佳阈值分数：对于重度抑郁症（MDD）诊断，其表现出最佳的心理测量特性，最佳截止分数为18，灵敏度为90.5％，特异性为70.7％，PPV为46.3％，NPV为96.4％；并指出BDI评分能保持足够的敏感性和特异性。在临床上，可根据其分值初步进行严重程度分级，是PWE抑郁症的有效心理学指标。
3. ICD-10症状评分（ISR），是由Heymann等专家小组，开发的一个可用于公共领域的自我评估工具，是一个新颖的29项自评量表，用于评估抑郁、焦虑、强迫症、躯体化和进食障碍以及其他项目。通过比较ISR和BDI-II的抑郁量表，并使用Pearson乘积矩相关性来评估其有效性，结果显示：两善相关系数r=0.79，ISR中使用的抑郁症ICD-10特异性构建体与BDI-II中使用的抑郁症构建体具有高度一致的有效性。但在变化敏感性方面，ISR在治疗过程中变化的敏感度相对BDI-II更高。因此，在临床使用中，我们可通过该表对抑郁症治疗效果进行及时评价。
4. 简明国际神经精神访谈（mini）中文版，其作为一种有效的结构化精神病学访谈式诊断量表，其情绪组分（重度抑郁发作、心境恶劣、自杀模块）适用于癫痫共病抑郁症患者的评估。作为他评量表，完成大约需要15min的时问，因此该表并不作为常规筛查抑郁症的工具量表，而常常将其作为验证筛查工具的参考标准或金标准。
除此之外，健康问卷抑郁量表（PHQ-9），是专门为基于标准的抑郁症而开发的一个自我评价量表，与其他抑郁症筛查量表比较也具有相当的敏感度和特异度。医院焦虑抑郁量表（HADS）为自评量表也常常用于临床筛查，其截断分数≥7分，敏感度为90.5％，特异度为70.7％。该量表不包括与药物的不良反应重叠的抑郁症躯体症状，是检测癫痫共病抑郁症的良好工具，但该量表不向公众免费开放。无论哪种量表均只能作为筛查工具，不能代替完整的心理检查，要明确抑郁症的诊断仍需要精神专科医师结合临床和进一步评估作出诊断。
1. 抗癫痫治疗：临床医生在治疗中，通常更关注的是如何有效地控制癫痫发作、避免药物的不良反应等，但常常忽略了癫痫药物对患者心境障碍的影响。部分抗癫痫药物（AEDs）如巴比妥，苯二氮卓，噻加宾，左乙拉西坦虽然可明显控制癫痫发作，但可能会恶化相关的抑郁症状。例如少数患者在服用左乙拉西坦后会出现易怒、激动、抑郁甚至精神病性症状等不良反应。部分AEDs如苯妥英钠、苯巴比妥等，可使肝P450酶活性增加，从而降低抗抑郁症药物的作用。PWE抑郁症患者应避免使用对情绪有不良影响的AEDs，如扑痫酮、苯巴比妥、托吡酯等，而首选具有情绪稳定效应的AEDs（卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸）。根据专家共识，丙戊酸钠认为是所有全面性癫痫的首选药物，但由于其致畸性以及对性激素的影响，并不适合治疗育龄妇女。拉莫三嗪作为一种电压门控式钠离子通道的依从性阻滞剂，能够通过对谷氨酸诱发的动作电位爆发的抑制而发挥稳定心境以及改善认知功能的作用，因此拉莫三嗪是共病抑郁症患者的首选药物之一。同时，拉莫三嗪还有预防双相情感障碍中的抑郁发作以及治疗躁狂症的作用，低剂量有助于治疗双相障碍。应用中，应注意剂量依赖性拉莫三嗪诱导的性功能障碍是患者产生依从性差的主要原因，不规范性停药减量可导致癫痫发作和抑郁症状加重的风险。
2. 抗抑郁治疗：目前抗抑郁的药物，可分为三环类（TCA）和单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）等第一代抗抑郁药物，以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等第二代药物以及其他抗抑郁药。Sharma等通过动物模型，提出TCA类能显著降低惊厥阈值，诱发癫痫；SSRIs对惊厥结局没有明显影响；SNRIs在抗抑郁的同时表现出良好的抗惊厥作用。此外，根据Ribot等的研究，癫痫发作频率≥1次/月的患者中，48％在SSRIs或SNRI治疗开始后，其发作频率下降>50％；73％其癫痫发作频率明显减少。这提示SSRI/SNRI对癫痫发作频率有正面影响。同时，也有研究提出了关于SSRI/SNRI对癫痫发作频率的负面报道。据Li等的研究，其使用氟西汀（10mg/kg/d）慢性作用于癫痫小鼠能促进其癫痫的加速发生，并提出抗抑郁药可能会加速癫痫性脑损伤患者获得性癫痫的发作。此外，Cardamone等的研究同样显示，用氟西汀或西酞普兰长期治疗后能显著加速癫痫发作，同时氟西汀治疗的大鼠的癫痫发作持续时间也增加。也有研究报道度洛西汀在20mg/kg剂量时，可通过降低大脑皮质的过氧化氢酶和超氧化物歧化酶活性，从而发挥其抗惊厥作用，而40mg/kg度洛西汀虽也有一定的抗惊厥作用，但会增加癫痫发作总持续时间和引起惊厥发作的皮质电活动。因此，对于SSRI/SNRI对癫痫发作频率目前仍有不同的意见。此外，因为SSRIs有效选择性阻断5-HT转运蛋白（5-HTT），而大脑中的5-羟色胺能通路是骨代谢的强大调节剂，导致骨矿物质密度降低，因此明显增加骨折风险。同时对于在孕早期使用抗抑郁药物患者，也会增加相关器官特异性畸形的风险，例如帕罗西汀与心脏缺陷风险增加和心室/房间隔缺损；西酞普兰与肌肉骨骼缺损和颅缝早闭；文拉法辛与呼吸系统缺陷风险增加有关等。由于AEDs之间的药效相互作用，因此建议对特定药物组合进行长期规范的临床监测：（1）SSRIs-卡马西平，奥卡西平（低钠血症）；（2）西酞普兰-丙戊酸钠，卡马西平（体重增加）；（3）SSRIs-丙戊酸钠（锥体外系以及出血症状）；（4）SSRIs-卡马西平（男性性功能障碍）；（5）SSRIs-卡马西平，巴比妥类，丙戊酸盐和托吡酯（骨质丢失）等。如不存在相关禁忌证，SSRI（西酞普兰、舍曲林、氟西汀）和SNRI（文拉法辛、度洛西汀）仍作为癫痫共病抑郁症患者的首选药物治疗。
同时，TCA类应避免使用。Mula发现，TCA与精神病人群癫痫发作风险增加有关。常规剂量抗抑郁药物治疗后的癫痫发作风险增加>0.1％，依次是氯米帕明，其次为喹硫平、阿米替林、文拉法辛、西酞普兰、舍曲林、曲唑酮、米氮平、帕罗西汀、安非他酮和依他普仑。根据相关系统评价指出，一旦抗抑郁药治疗导致症状缓解，除非相同的剂量使用至少6个月，否则有极高的复发风险。将治疗延长至1年则会进一步降低复发的风险。在此基础上，进行长达3年的维持性抗抑郁药治疗可使患者的复发风险降低50％。
此外，部分植物提取物有抗惊厥及抗抑郁共同作用。例如，黄酮类化合物和α-羟基酰胺类等。其次，抗炎的治疗中：Williams等发现他汀类和（或）阿司匹林可能在抑郁症中起到保护作用，其原因可能与其抗炎特性以及抗氧化和亚硝化应激有关。抗炎症细胞因子如IL-6、IL-17和TNF-α的单克隆抗体也在慢性炎症病人中报告了显著的抗抑郁作用；有研究显示左乙拉西坦（LEV）联合抗炎植物药（阿魏酸，40-80mg/kg/d）作用于癫痫抑郁小鼠模型15d后，发现单独LEV治疗对于伴发的抑郁症没有改善作用，而阿魏酸治疗后能明显地改善其抑郁症状，并且恢复了体内皮质醇水平，降低小鼠脑中的促炎性细胞因子。因此，研究建议添加抗炎植物分子如阿魏酸作为癫痫共病抑郁症的辅助治疗。Ramanujam等提出，在癫痫共病抑郁症患者中常见叶酸水平降低，约占48.75％，其中80％为老年患者，且低叶酸水平与该人群中的抑郁症呈显著的负相关，因此补充叶酸对于老年癫痫患者是有益的。
3. 非药物治疗：（1）迷走神经刺激（VNS）是治疗难治性局灶性癫痫和其他类型癫痫的有效方法，可使癫痫发作频率降低40％-50％，此外在VNS治疗一年时间内癫痫发作控制率为70％。（2）反应性皮质刺激治疗，也为难治性部分性发作癫痫患者提供了新的治疗选择。（3）认知心理治疗应被视为非药物一线治疗，特别是认知行为治疗（CBT）和基于正向的CBT，如接受和承诺疗法（ACT），与抑郁症的结局指标的显著改善和生活质量的显著增加相关。
综上所述，癫痫与抑郁症之间不仅有相似的发病机制，且两者为一种双向关系，相互影响。对癫痫患者来说，不仅需要积极控制癫痫发作，更需关注相关共患病，并给予合理有效性治疗，以改善患者预后和提高生活质量。
中华医学杂志 2018年10月第98卷第37期
作者：张琛启 孙红斌（西南医科大学 四川省医学科学院 四川省人民医院神经内科）